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Analyse thermogravimétrique (ATG) des capsules de gélatine : principes et importance
L’analyse thermogravimétrique (ATG) est une méthode centrale dans les analyses pharmaceutiques et médicales pour surveiller quantitativement le comportement à l’humidité et la stabilité de matériaux tels que les gélules de gélatine dans des conditions de stockage réelles. La connaissance de la teneur en humidité est particulièrement cruciale pour les matériaux hygroscopiques tels que la gélatine, car elle a un impact significatif sur la résistance des capsules, les propriétés de libération et la stabilité globale pendant le stockage et le transport (1). La TGA mesure en continu la variation de masse d’un échantillon lorsque la température augmente de manière contrôlée, ce qui permet de caractériser précisément les propriétés thermiques des matériaux pharmaceutiques. Pour les gélules de gélatine, il est possible de déterminer avec précision la quantité d’eau contenue dans différents types de liaisons et la manière dont cette humidité se volatilise lorsqu’elle est chauffée ou pendant un stockage à long terme. La méthode fournit non seulement la teneur en humidité pure, mais aussi des informations détaillées sur l’interaction entre l’eau et la matrice de la capsule, ainsi que sur la mécanique des transitions pertinentes telles que la transition vitreuse et le point de fusion (2).
Aspects centraux de l'application TGA :
- Surveillance continue de la masse avec une augmentation contrôlée de la température
- Différenciation entre l’humidité libre et l’humidité liée dans la matrice de gélatine
- Quantification des processus d’évaporation de l’eau dans la plage 40-150°C
- Détection des transitions thermiques et des changements de structure
- Corrélation entre la perte de masse et la perte d’humidité des échantillons
- Validation de la stabilité de stockage dans différentes conditions environnementales
Un modèle connu sous le nom de transfert d’humidité par sorption-désorption décrit le transfert d’eau entre la paroi de la capsule et le remplissage de la capsule pendant le stockage. L’utilisation de ce modèle en combinaison avec les données d’analyse TG permet de prédire la teneur en humidité à l’équilibre dans le système et aide à choisir les conditions de stockage de manière à éviter le délitement ou le collage des capsules (3).
L'humidité résiduelle comme facteur critique de stabilité sur de longues périodes de stockage
Les gélules en gélatine se caractérisent par une humidité résiduelle initiale typique d’environ 13% – une valeur relativement stable après la fabrication, mais soumise à des variations considérables dues à des facteurs externes tels que la température et l’humidité. L’humidité résiduelle optimale pour les gélules en gélatine se situe idéalement entre 12 et 16%, ce qui leur confère la flexibilité et l’élasticité nécessaires et agit comme un plastifiant naturel de la matrice de gélatine (4). Pendant une période de stockage de trois mois, le TGA permet de suivre quantitativement la manière dont l’humidité résiduelle est perdue ou absorbée dans différentes conditions environnementales. Des études publiées montrent qu’après seulement 24 heures d’exposition à une humidité élevée, l’humidité résiduelle de la capsule de gélatine augmente de manière significative et les propriétés du matériau sont affectées. Sur des périodes de stockage plus longues, l’équilibre de l’humidité avec l’environnement a tendance à s’achever, de sorte que les gélules soit augmentent en humidité, soit perdent successivement de l’humidité dans des conditions sèches (5).
Les zones critiques d'humidité et leurs effets :
- Humidité résiduelle trop faible (<8-10%) : perte de flexibilité, fragilisation, risque accru de rupture lors de la manutention
- Humidité résiduelle optimale (12-16%) : Propriétés mécaniques équilibrées, propriétés de libération stables
- Humidité résiduelle trop élevée (>16%) : Plasticité accrue, collage, déformation de la géométrie de la capsule
- Humidité extrême (>65% HR) : déformation, moisissure, développement microbien, perte de fonctionnalité
- Effets à long terme : L’équilibre de l’humidité avec l’environnement entraîne des changements de propriétés durables
Évaluation des changements d'humidité basée sur la TGA :
- Détermination quantitative des pertes d’humidité par une mesure précise de la masse dans la plage de température 40-150°C
- Suivi continu des changements d’humidité sur de longues périodes de stockage de 3 mois ou plus
- Détection des zones d’humidité critiques pour éviter les problèmes de stabilité à un stade précoce
- Corrélation entre les conditions environnementales et les changements de matériaux qui en résultent
- Base objective et scientifique pour la gestion de la qualité et la conformité réglementaire
La capacité des gélules en gélatine à absorber ou à libérer de l’eau résulte de la structure moléculaire de la gélatine elle-même. La matrice polymère peut se plastifier ou devenir cassante en raison de la teneur en humidité, la flexibilité diminuant avec la diminution de l’humidité résiduelle et la gélule pouvant devenir fragile.
Propriétés thermiques et stabilité à long terme des capsules de gélatine pharmaceutiques
Les propriétés thermiques essentielles pour la stabilité à long terme des gélules en gélatine comprennent la température de transition vitreuse, le point de fusion, le comportement aux variations d’humidité, la décomposition thermique et la capacité thermique spécifique. Ces paramètres déterminent fondamentalement la manière dont la gélule conserve son intégrité mécanique, sa flexibilité et sa fonction protectrice tout au long de la période de stockage et pendant le transport (6). La température de transition vitreuse décrit la plage de température critique dans laquelle la gélatine passe d’un état vitreux et cassant à un état flexible et élastique comme du caoutchouc. Si l’humidité ou la température de stockage tombe en dessous d’une valeur critique, la gélule devient cassante et susceptible de se briser. Si l’humidité est trop élevée ou si la température de transition vitreuse est dépassée, elle a tendance à se déformer, à coller ou à libérer de manière incontrôlée le contenu de la capsule. Le point de fusion marque le passage de l’état solide à l’état liquide, mais des températures supérieures à 30°C peuvent déjà poser problème en cas d’exposition prolongée.
Paramètres thermiques centraux et leur importance :
- Température de transition vitreuse (Tg) : Transition critique entre un comportement fragile et flexible du matériau
- Point de fusion (Tm) : Limite de température pour la stabilité dimensionnelle (>30°C problématique en permanence)
- Température de décomposition thermique : dégradation structurelle de la matrice de gélatine au-dessus de 150°C
- Capacité thermique spécifique : mesure de la réactivité thermique et de la demande d’énergie
- Comportement de cristallisation : Changements structurels en fonction des variations de température
- Transitions de phase : changements d’état réversibles et irréversibles de la matrice de la capsule
Effets des propriétés thermiques sur la stabilité des produits :
- Intégrité mécanique : maintien de la forme et de la résistance de la capsule pendant la durée de stockage
- Propriétés de libération : contrôle de la libération de la substance active dans l’environnement physiologique
- Stabilité chimique : protection contre la dégradation induite par la chaleur de la matrice de la capsule
- Comportement de solubilité : Influence sur la cinétique de dissolution dans le tractus gastro-intestinal
- Résistance au cross-linking : évite les réactions de réticulation irréversibles
Au-delà de certaines températures, la gélatine commence à se décomposer thermiquement. Ce seuil est moins important dans le stockage pratique, mais doit être pris en compte dans les étapes du processus ou les méthodes analytiques. La pureté et la stabilité thermique de la gélatine utilisée sont déterminantes, car l’oxydation par la lumière et la chaleur peut réduire la résistance et l’intégrité mécaniques.
Influence des facteurs environnementaux sur la stabilité chimique et l'intégrité des matériaux
La température et l’humidité sont les deux principaux facteurs environnementaux qui influencent considérablement et souvent de manière synergique la stabilité chimique des gélules de gélatine. Des températures plus élevées augmentent la mobilité des chaînes de molécules de gélatine et affaiblissent ainsi les liaisons intermoléculaires au sein de la matrice de la capsule. L’eau et d’autres petites molécules peuvent ainsi pénétrer plus facilement dans la structure de la gélatine, ce qui augmente considérablement la vulnérabilité aux processus de dégradation chimique tels que l’hydrolyse, l’oxydation et le cross-linking indésirable (7).
Les réactions chimiques s’accélèrent de manière exponentielle avec l’augmentation de la température, la stabilité mécanique et chimique étant considérablement réduite à partir de 35-40°C seulement. Dans les cas extrêmes, la matrice de gélatine peut s’effondrer, ce qui entraîne un collage, une déformation irréversible ou une fusion partielle de la capsule, compromettant ainsi la sécurité du dosage et la protection du principe actif. Des températures de stockage élevées entraînent en outre des variations de l’humidité résiduelle dans la gélule de gélatine et une diminution de la température de transition vitreuse, ce qui rend la gélule plus molle et chimiquement plus vulnérable.
Risques de stabilité liés à la température :
- Accélération des réactions chimiques (hydrolyse, oxydation, cross-linking) à partir de 35°C
- Augmentation de la mobilité moléculaire et affaiblissement des liaisons intermoléculaires
- Influence de l’humidité résiduelle et abaissement de la température de transition vitreuse
- Risque d’effondrement de la matrice, de déformation et de fusion
- Compromettre la sécurité du dosage et la protection de la substance active
- Modifications structurelles irréversibles en cas d’exposition prolongée
Mécanismes de dégradation liés à l'humidité de l'air :
- Comportement hygroscopique entraînant une absorption d’eau incontrôlée à >60% HR
- Réduction de la température de transition vitreuse grâce à l’augmentation de la teneur en eau
- Promotion de la dégradation chimique due à l’excès d’humidité dans la matrice
- Faciliter l’hydrolyse et la décomposition microbienne de la structure de la gélatine
- Risque de fuites en raison de parois de capsule plus souples, plus perméables et plus instables
- Les processus de liaison croisée dans des conditions d’humidité extrême affectent la solubilité et la libération
La gélatine est très hygroscopique et absorbe l’humidité de l’environnement lorsque l’humidité de l’air est élevée, ce qui entraîne une augmentation significative de la teneur en eau de la capsule. Il en résulte un abaissement de la température de transition vitreuse, ce qui rend la matrice de gélatine plus flexible, mais aussi nettement plus instable chimiquement. L’excès d’humidité facilite à la fois l’hydrolyse et la décomposition microbienne de la gélatine et peut initier des processus de cross-linking nuisibles.
Effets synergiques et conditions de stockage optimales :
- L’effet synergique de la température et de l’humidité augmente la dégradation de manière exponentielle
- Stockage optimal à 15-25°C et 30-60% d’humidité relative
- Éviter les conditions tropicales pour préserver la qualité des produits
- Nécessité d’un contrôle environnemental strict dans la logistique pharmaceutique
- Importance des conditions de stockage contrôlées pour la conformité réglementaire
Les conditions de stockage optimales pour les gélules pharmaceutiques se situent entre 15 et 25°C et une humidité relative de 30 à 60%, afin de garantir une stabilité à la fois chimique et mécanique sur de longues périodes. Tout écart par rapport à ces paramètres, en particulier les conditions tropicales de température et d’humidité élevées, entraîne une réduction significative et souvent irréversible de la qualité du produit.
Application pratique, pertinence industrielle et gestion de la qualité
La TGA offre à l’industrie pharmaceutique une possibilité précise et scientifiquement fondée de répondre à des questions pratiques critiques : Quelle est la quantité d’humidité résiduelle qui subsiste après plusieurs mois de stockage dans des conditions climatiques spécifiques ? Quelle est la stabilité de la structure de la capsule dans des conditions réelles de transport et de stockage tout au long de la chaîne d’approvisionnement ? Comment optimiser les processus de stockage et de fabrication afin de garantir une qualité constante ? Pour les départements de recherche, les laboratoires et les équipes de développement de l’industrie pharmaceutique, l’intégration de la TGA pour la mesure de l’humidité et la caractérisation des matériaux est devenue une pratique de pointe et un élément critique de la gestion globale de la qualité (8).
Les données TGA constituent une base scientifiquement robuste pour évaluer la sécurité du produit des gélules en gélatine sur de longues périodes et permettent de prédire le comportement du matériau dans différentes conditions environnementales. Si la teneur en humidité de la gélule est réduite en raison d’un stockage défavorable, il faut veiller à ce que la teneur en eau ne descende pas en dessous des valeurs critiques afin d’éviter la fragilité et la rupture. En revanche, si la capsule reste trop humide, il y aura une baisse de la température de transition vitreuse, une plasticité accrue et éventuellement une libération incontrôlée du contenu de la capsule.
Recommandations pratiques complètes pour l'industrie :
- Stockage constant à 15-25°C et 35-65% d’humidité relative dans des environnements contrôlés
- l’utilisation de matériaux d’emballage de haute qualité, étanches à l’humidité et à la lumière, tels que les feuilles d’aluminium composites
- Mise en œuvre d’inspections visuelles régulières pour détecter les décolorations, les déformations ou les moisissures
- Réalisation d’analyses TGA aléatoires pour un contrôle continu de la qualité
- Validation complète de la stabilité sur toute la durée de conservation déclarée
- Protection systématique contre l’exposition à la lumière pour éviter la dégradation photochimique
- Intégration dans les systèmes de gestion de la qualité et les programmes de conformité réglementaire
Avantages industriels stratégiques et applications :
- Base objective et scientifiquement vérifiable pour des évaluations de stabilité complètes
- Optimisation des processus de stockage, de transport et de fabrication pilotée par les données
- Conformité proactive aux exigences réglementaires et aux spécifications internationales des produits
- Développement et validation de systèmes d’emballage et de concepts de protection améliorés
- Assurance qualité continue tout au long de la chaîne d’approvisionnement pharmaceutique
- Réduction des risques grâce à l’analyse préventive de la stabilité et à la caractérisation des matériaux
- Optimisation des coûts en évitant les pertes de produits et les réclamations
Un autre risque critique lié à la variation des niveaux d’humidité concerne l’intégrité du remplissage de la capsule, en particulier si celle-ci est hygroscopique. Un équilibre de l’humidité assure la flexibilité et la stabilité nécessaires, ce qui est également d’une importance capitale sur le plan réglementaire pour garantir le respect des spécifications tout au long du cycle de vie du produit et répondre aux normes de qualité internationales.
Conclusion
L’analyse thermogravimétrique s’avère être un outil analytique indispensable pour détecter scientifiquement, quantifier et documenter de manière exhaustive les pertes d’humidité ainsi que les changements qui en résultent au niveau de la stabilité mécanique et thermique des gélules en gélatine dans l’industrie pharmaceutique. Ces connaissances détaillées sont directement utilisées pour l’optimisation systématique des conditions de stockage et de production ainsi que pour le développement de formes pharmaceutiques sûres et fiables basé sur des preuves.
La TGA permet non seulement de mesurer et de comprendre avec précision l’évolution complexe de l’humidité dans les capsules de gélatine pharmaceutiques pendant les périodes de stockage typiques et critiques, mais elle fournit également une base objective, scientifiquement fondée et réglementairement acceptée pour des évaluations de stabilité complètes, une optimisation ciblée des matériaux et une conformité fiable dans la fabrication moderne de médicaments. Pour l’industrie pharmaceutique, l’intégration de la TGA dans les systèmes de gestion de la qualité est un facteur de réussite critique pour la sécurité des produits, la conformité réglementaire et l’efficacité économique.
Répertoire des sources
(1) Investigating the effect of novel capsule materials on the stability of soft capsules, AIP Advances, 2025. https://pubs.aip.org/aip/adv/article/15/4/045209/3342879/Investigating-the-effect-of-novel-capsule
(2) Comparative Evaluation of Gelatin and HPMC Inhalation Capsule Shells Exposed to High Humidity, PMC12299881, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12299881/
(3) Chang RK et al., A Study on Gelatin Capsule Brittleness : Moisture Transfer Between the Capsule Shell and its Content, J Pharm Sci, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9572904/
(4) Assurer la qualité et la vie en rayon : un stockage optimal. http://de.gdlcapsule.com/info/ensuring-quality-and-shelf-life-optimal-stora-17198404475266048.html
(5) Quelle est la durée de vie sur l’étagère des capsules de gélatine médicinale. https://de.gaohuacapsule.com/blog/what-is-the-shelf-life-of-medicine-gelatin-capsules-134787.html
(6) Analyse par calorimétrie différentielle à balayage (DSC). https://torontech.com/de/differential-scanning-calorimetry-dsc-analysis/
(8) Formulation avec des capsules de gélatine molle. https://www.saintyco.com/de/formulierung-mit-weichgelatinekapseln/
