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Análise termogravimétrica (TGA) de cápsulas de gelatina: noções básicas e significado
A análise termogravimétrica (TGA) é um método fundamental na análise farmacêutica e médica para monitorizar quantitativamente o comportamento da humidade e a estabilidade de materiais como as cápsulas de gelatina em condições reais de armazenamento. Especialmente no caso de materiais higroscópicos como a gelatina, o conhecimento do teor de humidade é crucial, uma vez que este tem uma influência significativa na resistência da cápsula, nas propriedades de libertação e na estabilidade geral durante o armazenamento e o transporte (1). A TGA mede continuamente a alteração de massa de uma amostra a um aumento controlado de temperatura, permitindo assim uma caraterização precisa das propriedades térmicas dos materiais farmacêuticos. No caso das cápsulas de gelatina, é possível determinar com exatidão a quantidade de água contida em diferentes tipos de aglutinação e a forma como esta humidade se evapora quando aquecida ou durante o armazenamento a longo prazo. O método não só fornece o teor de humidade puro, mas também informações detalhadas sobre a interação entre a água e a matriz da cápsula, bem como sobre a mecânica das transições relevantes, tais como a transição vítrea e o ponto de fusão (2).
Aspectos centrais da aplicação TGA:
- Monitorização contínua monitorização da massa com aumento de temperatura controlado
- Diferenciação entre humidade livre e ligada na matriz de gelatina
- Quantificação dos processos de evaporação da água no intervalo 40-150°C
- Deteção de transições térmicas e alterações estruturais
- Correlação entre a perda de massa e a perda de humidade das amostras
- Validação da estabilidade de armazenamento em diferentes condições ambientais
Um modelo conhecido como transferência de humidade por sorção-dessorção descreve a transferência de água entre a parede da cápsula e o enchimento da cápsula durante o armazenamento. A utilização deste modelo em conjunto com os dados da análise TG permite a previsão do teor de humidade de equilíbrio no sistema e ajuda a selecionar as condições de armazenamento de forma a evitar que as cápsulas se tornem frágeis ou se colem umas às outras (3).
A humidade residual como fator crítico de estabilidade em períodos de armazenamento mais longos
As cápsulas de gelatina caracterizam-se por um teor de humidade residual inicial típico de cerca de 13% – um valor que é relativamente estável após a produção, mas que está sujeito a flutuações consideráveis devido a influências externas, como a temperatura e a humidade. A humidade residual ideal para as cápsulas de gelatina situa-se idealmente entre 12-16%, o que lhes confere a flexibilidade e a elasticidade necessárias e actua como um plastificante natural para a matriz de gelatina (4). Durante um período de armazenamento de três meses, a TGA pode ser utilizada para monitorizar quantitativamente a forma como a humidade residual é perdida ou absorvida em diferentes condições ambientais. Estudos publicados mostram que a humidade residual da cápsula de gelatina aumenta significativamente após apenas 24 horas sob humidade elevada e as propriedades do material são afectadas. Em períodos de armazenamento mais longos, a equalização da humidade com o ambiente tende a ser concluída, de modo que as cápsulas aumentam a humidade ou perdem gradualmente a humidade em condições secas (5).
Áreas críticas de humidade e seus efeitos:
- Humidade residual demasiado baixa (<8-10%): Perda de flexibilidade, fragilização, aumento do risco de quebra durante o manuseamento
- Humidade residual óptima (12-16%): Propriedades mecânicas equilibradas, propriedades de libertação estáveis
- Humidade residual excessiva (>16%): Aumento da plasticidade, colagem, deformação da geometria da cápsula
- Humidade extrema (>65% RH): deformação, formação de bolor, crescimento microbiano, perda de função
- Efeitos a longo prazo: A equalização da humidade com o ambiente leva a alterações permanentes nas propriedades
Avaliação das alterações de humidade com base na TGA:
- Determinação quantitativa da perda de humidade através da medição precisa da massa na gama de temperaturas 40-150°C
- Acompanhamento contínuo das alterações de humidade durante períodos de armazenamento mais longos, de 3 meses ou mais
- Deteção de áreas críticas de humidade para evitar problemas de estabilidade numa fase inicial
- Correlação entre as condições ambientais e as alterações materiais resultantes
- Base objetiva e cientificamente sólida para a gestão da qualidade e a conformidade regulamentar
A capacidade das cápsulas de gelatina para absorver ou libertar água resulta da estrutura molecular da própria gelatina. A matriz polimérica pode tornar-se plastificada ou quebradiça devido ao teor de humidade, pelo que a flexibilidade diminui com a diminuição da humidade residual e a cápsula pode tornar-se quebradiça.
Propriedades térmicas e estabilidade a longo prazo de cápsulas de gelatina farmacêutica
As propriedades térmicas fundamentais para a estabilidade a longo prazo das cápsulas de gelatina incluem a temperatura de transição vítrea, o ponto de fusão, o comportamento sob flutuações de humidade, a decomposição térmica e a capacidade térmica específica. Estes parâmetros determinam fundamentalmente a forma como a cápsula mantém a sua integridade mecânica, flexibilidade e função protetora durante todo o período de armazenamento e durante o transporte (6). A temperatura de transição vítrea descreve a faixa crítica de temperatura na qual a gelatina muda de um estado vítreo e quebradiço para um estado flexível e emborrachado. Se a humidade ou a temperatura de armazenamento descerem abaixo de um valor crítico, a cápsula torna-se frágil e suscetível de se partir. Se a humidade for demasiado elevada ou se a temperatura de transição vítrea for ultrapassada, a cápsula tende a deformar-se, a colar-se ou a libertar o seu conteúdo de forma descontrolada. O ponto de fusão marca a transição do sólido para o líquido, pelo que temperaturas superiores a 30°C podem já tornar-se problemáticas com uma exposição prolongada.
Parâmetros térmicos centrais e seu significado:
- Temperatura de transição vítrea (Tg): Transição crítica do comportamento frágil para o comportamento flexível do material
- Ponto de fusão (Tm) Limite de temperatura para a estabilidade dimensional (>30°C permanentemente problemático)
- Temperatura de decomposição térmica: Degradação estrutural da matriz de gelatina acima de 150°C
- Capacidade térmica específica: Mede a reatividade térmica e a necessidade de energia
- Comportamento de cristalização: Alterações estruturais com flutuações de temperatura
- Transições de fase: Mudanças de estado reversíveis e irreversíveis da matriz da cápsula
Efeitos das propriedades térmicas na estabilidade do produto:
- Integridade mecânica: Preserva a forma e a resistência da cápsula durante o período de armazenamento
- Propriedades de libertação: controlo da libertação da substância ativa num ambiente fisiológico
- Estabilidade química: Proteção contra a degradação induzida termicamente da matriz da cápsula
- Comportamento de solubilidade: Influencia a cinética de dissolução no trato gastrointestinal
- Resistência à reticulação: evita reacções de reticulação irreversíveis
Acima de certas temperaturas, ocorre a decomposição térmica da gelatina, sendo que este limite é menos relevante no armazenamento prático, mas deve ser levado em consideração nas etapas do processo ou nos métodos analíticos. A pureza e a estabilidade térmica da gelatina utilizada são cruciais, uma vez que a oxidação pela luz e pelo calor pode reduzir a resistência mecânica e a integridade.
Influência dos factores ambientais na estabilidade química e na integridade do material
A temperatura e a humidade são os dois principais factores ambientais que influenciam significativamente e muitas vezes de forma sinérgica a estabilidade química das cápsulas de gelatina. Temperaturas mais altas aumentam a mobilidade das cadeias moleculares da gelatina e, portanto, enfraquecem as ligações intermoleculares dentro da matriz da cápsula. Isto permite que a água e outras pequenas moléculas penetrem mais facilmente na estrutura da gelatina, o que aumenta significativamente a suscetibilidade aos processos de degradação química, como a hidrólise, a oxidação e as ligações cruzadas indesejadas (7).
À medida que a temperatura aumenta, as reacções químicas aceleram exponencialmente, sendo a estabilidade mecânica e química significativamente reduzida a partir dos 35-40°C. Em casos extremos, a matriz de gelatina pode colapsar, levando à colagem, deformação irreversível ou fusão parcial da cápsula. Em casos extremos, a matriz de gelatina pode colapsar, levando à aderência, deformação irreversível ou fusão parcial da cápsula, comprometendo assim a segurança da dosagem e a proteção do ingrediente ativo. As altas temperaturas de armazenamento também levam a flutuações na humidade residual da cápsula de gelatina e a uma diminuição da temperatura de transição vítrea, o que torna a cápsula mais macia e quimicamente mais vulnerável.
Riscos de estabilidade relacionados com a temperatura:
- Aceleração das reacções químicas (hidrólise, oxidação, reticulação) a partir de 35°C
- Aumento da mobilidade molecular e enfraquecimento das ligações intermoleculares
- Influenciando a humidade residual e baixando a temperatura de transição vítrea
- Risco de colapso da matriz, deformação e processos de fusão
- Comprometendo a segurança da dosagem e a proteção do ingrediente ativo
- Alterações estruturais irreversíveis com exposição prolongada
Mecanismos de degradação relacionados com a humidade:
- O comportamento higroscópico leva a uma absorção de água descontrolada em >60% rH
- Redução da temperatura de transição vítrea devido ao aumento do teor de água
- Promoção de processos de degradação química devido ao excesso de humidade na matriz
- Facilita a hidrólise e a decomposição microbiana da estrutura da gelatina
- Risco de fugas devido a paredes da cápsula mais macias, mais permeáveis e mais instáveis
- Os processos de reticulação em condições de humidade extrema prejudicam a solubilidade e a libertação
A gelatina é altamente higroscópica e absorve a humidade do ambiente em condições de humidade elevada, o que leva a um aumento significativo do teor de água da cápsula. Isto resulta numa redução da temperatura de transição vítrea e torna a matriz de gelatina mais flexível, mas ao mesmo tempo muito mais instável quimicamente. O excesso de humidade facilita a hidrólise e a decomposição microbiana da gelatina e pode iniciar processos de reticulação prejudiciais.
Efeitos sinérgicos e condições óptimas de armazenamento:
- O efeito sinérgico da temperatura e da humidade aumenta exponencialmente a degradação
- Armazenamento ótimo a 15-25°C e 30-60% de humidade relativa
- Evita as condições tropicais para manter a qualidade do produto
- Necessidade de um controlo ambiental rigoroso na logística farmacêutica
- Importância das condições de armazenamento controladas para a conformidade regulamentar
As condições óptimas de armazenamento das cápsulas de gelatina farmacêutica são 15-25°C e uma humidade relativa de 30-60%, de modo a garantir a estabilidade química e mecânica durante longos períodos de tempo. Desvios a estes parâmetros, especialmente em condições tropicais com temperatura e humidade elevadas, conduzem a uma redução significativa e frequentemente irreversível da qualidade do produto.
Aplicação prática, relevância industrial e gestão da qualidade
A TGA oferece à indústria farmacêutica uma forma precisa e cientificamente sólida de responder a questões práticas críticas: Que quantidade de humidade residual permanece após vários meses de armazenamento em condições climáticas específicas? Quão estável é a estrutura da cápsula sob condições reais de transporte e armazenamento durante toda a cadeia de fornecimento? Como podem ser optimizados os processos de armazenamento e fabrico para garantir uma qualidade consistente? Para os departamentos de investigação, laboratórios e equipas de desenvolvimento na indústria farmacêutica, a integração da TGA para a medição da humidade e caraterização de materiais é agora o estado da arte e um componente crítico da gestão abrangente da qualidade (8).
Os dados de TGA formam uma base cientificamente robusta para avaliar a segurança do produto de cápsulas de gelatina durante longos períodos de tempo e permitem a previsão do comportamento do material sob diferentes condições ambientais. Se o teor de humidade da cápsula for reduzido devido a condições de armazenamento desfavoráveis, deve ter-se o cuidado de assegurar que o teor de água não desça abaixo dos valores críticos, de modo a evitar a quebra e a fragilidade. Se, por outro lado, a cápsula permanecer demasiado húmida, a temperatura de transição vítrea diminuirá, a plasticidade aumentará e o conteúdo da cápsula poderá ser libertado de forma descontrolada.
Recomendações práticas abrangentes para o sector:
- Armazenamento constante a 15-25°C e 35-65% de humidade relativa em ambientes controlados
- Utilização de materiais de embalagem de alta qualidade, resistentes à humidade e à luz, tais como películas compostas de alumínio
- Implementação de inspecções visuais regulares para detetar descoloração, deformação ou crescimento de bolor
- Realização de análises TGA aleatórias para monitorização contínua da qualidade
- Validação exaustiva da estabilidade durante todo o prazo de validade declarado
- Proteção sistemática contra a exposição à luz para evitar a degradação fotoquímica
- Integração em sistemas de gestão da qualidade e programas de conformidade regulamentar
Vantagens industriais estratégicas e aplicações:
- Base objetiva e cientificamente compreensível para avaliações exaustivas da estabilidade
- Otimização baseada em dados dos processos de armazenamento, transporte e fabrico
- Conformidade proactiva com os requisitos regulamentares e as especificações internacionais dos produtos
- Desenvolvimento e validação de sistemas de embalagem e conceitos de proteção melhorados
- Garantia de qualidade contínua ao longo de toda a cadeia de abastecimento farmacêutico
- Minimização dos riscos através da análise da estabilidade preventiva e da caraterização dos materiais
- Otimização dos custos, evitando perdas de produtos e reclamações
Outro risco crítico associado à alteração dos valores de humidade diz respeito à integridade do enchimento da cápsula, especialmente se for higroscópico. Um balanço de humidade equilibrado garante a flexibilidade e estabilidade necessárias, o que também é altamente relevante do ponto de vista regulamentar, a fim de garantir a conformidade com as especificações ao longo de todo o ciclo de vida do produto e cumprir as normas internacionais de qualidade.
Conclusão
A análise termogravimétrica está a revelar-se uma ferramenta analítica indispensável para registar cientificamente, quantificar e documentar de forma abrangente as perdas de humidade e as alterações resultantes na estabilidade mecânica e térmica das cápsulas de gelatina na indústria farmacêutica. Estas descobertas detalhadas fluem diretamente para a otimização sistemática das condições de armazenamento e produção, bem como para o desenvolvimento baseado em provas de formas de dosagem farmacêuticas seguras e fiáveis.
A TGA não só torna o complexo perfil de humidade em cápsulas de gelatina farmacêutica precisamente mensurável e rastreável dentro de tempos de armazenamento típicos e críticos, como também fornece uma base objetiva, cientificamente sólida e regulamentarmente aceite para avaliações de estabilidade abrangentes, otimização de material direcionado e conformidade fiável na produção farmacêutica moderna. Para a indústria farmacêutica, a integração da TGA nos sistemas de gestão da qualidade é um fator crítico de sucesso para a segurança do produto, conformidade regulamentar e eficiência económica.
Lista de fontes
(1) Investiga o efeito de novos materiais de cápsulas na estabilidade de cápsulas moles, AIP Advances, 2025. https://pubs.aip.org/aip/adv/article/15/4/045209/3342879/Investigating-the-effect-of-novel-capsule
(2) Avaliação comparativa dos invólucros das cápsulas para inalação de gelatina e HPMC expostos a humidade elevada, PMC12299881, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12299881/
(3) Chang RK et al, A Study on Gelatin Capsule Brittleness: Moisture Transfer Between the Capsule Shell and its Content, J Pharm Sci, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9572904/
(4) Garantir a qualidade e o prazo de validade: Armazenamento ótimo. http://de.gdlcapsule.com/info/ensuring-quality-and-shelf-life-optimal-stora-17198404475266048.html
(5) Qual é o prazo de validade das cápsulas de gelatina medicinal? https://de.gaohuacapsule.com/blog/what-is-the-shelf-life-of-medicine-gelatin-capsules-134787.html
(6) Análise por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC). https://torontech.com/de/differential-scanning-calorimetry-dsc-analysis/
(8) Formulação com cápsulas moles de gelatina. https://www.saintyco.com/de/formulierung-mit-weichgelatinekapseln/
