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Analisi termogravimetrica (TGA) delle capsule di gelatina: basi e significato
L’analisi analisi termogravimetrica (TGA) è un metodo chiave nell’analisi farmaceutica e medica per monitorare quantitativamente il comportamento dell’umidità e la stabilità di materiali come le capsule di gelatina in condizioni reali di conservazione. Soprattutto nel caso di materiali igroscopici come la gelatina, la conoscenza del contenuto di umidità è fondamentale, poiché influisce in modo significativo sulla resistenza della capsula, sulle proprietà di rilascio e sulla stabilità generale durante la conservazione e il trasporto (1). La TGA misura in modo continuo la variazione di massa di un campione a un aumento controllato della temperatura e consente quindi una caratterizzazione precisa delle proprietà termiche dei materiali farmaceutici. Nel caso delle capsule di gelatina, è possibile determinare esattamente la quantità di acqua contenuta nei diversi tipi di legante e il modo in cui questa umidità evapora quando viene riscaldata o durante la conservazione a lungo termine. Il metodo non fornisce solo il contenuto di umidità pura, ma anche informazioni dettagliate sull’interazione tra l’acqua e la matrice della capsula e sulla meccanica delle transizioni rilevanti come la transizione vetrosa e il punto di fusione (2).
Aspetti centrali dell'applicazione TGA:
- Continuo monitoraggio della massa con aumento controllato della temperatura
- Differenziazione tra umidità libera e legata nella matrice di gelatina
- Quantificazione dei processi di evaporazione dell’acqua nell’intervallo 40-150°C
- Rilevamento di transizioni termiche e cambiamenti strutturali
- Correlazione tra la perdita di massa e la perdita di umidità dei campioni
- Convalida della stabilità di conservazione in diverse condizioni ambientali
Un modello noto come trasferimento di umidità per assorbimento-desorbimento descrive il trasferimento di acqua tra la parete della capsula e il ripieno della capsula durante la conservazione. L’uso di questo modello in combinazione con i dati dell’analisi TG permette di prevedere il contenuto di umidità di equilibrio nel sistema e aiuta a selezionare le condizioni di conservazione in modo da evitare che le capsule diventino fragili o si incollino tra loro (3).
L'umidità residua come fattore critico di stabilità per lunghi periodi di conservazione
Le capsule di gelatina sono caratterizzate da un tipico contenuto iniziale di umidità residua di circa il 13%, un valore relativamente stabile dopo la produzione ma soggetto a notevoli fluttuazioni a causa di influenze esterne come temperatura e umidità. L’umidità residua ottimale per le capsule di gelatina è idealmente compresa tra il 12 e il 16%, il che conferisce loro la flessibilità e l’elasticità necessarie e agisce come plastificante naturale per la matrice di gelatina (4). Durante un periodo di conservazione di tre mesi, la TGA può essere utilizzata per monitorare quantitativamente il modo in cui l’umidità residua viene persa o assorbita in diverse condizioni ambientali. Gli studi pubblicati dimostrano che l’umidità residua della capsula di gelatina aumenta significativamente dopo sole 24 ore in presenza di un aumento dell’umidità e le proprietà del materiale ne risentono. In periodi di conservazione più lunghi, l’equalizzazione dell’umidità con l’ambiente tende a completarsi, per cui le capsule aumentano l’umidità o la perdono gradualmente in condizioni di secchezza (5).
Aree critiche di umidità e loro effetti:
- Umidità residua troppo bassa (<8-10%): Perdita di flessibilità, infragilimento, maggiore rischio di rottura durante la manipolazione
- Umidità residua ottimale (12-16%): Proprietà meccaniche equilibrate, proprietà di rilascio stabili
- Eccessiva umidità residua (>16%): Aumento della plasticità, incollamento, deformazione della geometria della capsula.
- Umidità estrema (>65% RH): deformazione, formazione di muffa, crescita microbica, perdita di funzionalità
- Effetti a lungo termine: L’equalizzazione dell’umidità con l’ambiente porta a cambiamenti permanenti nelle proprietà.
Valutazione delle variazioni di umidità basata sulla TGA:
- Determinazione quantitativa della perdita di umidità attraverso la misurazione precisa della massa nell’intervallo di temperatura 40-150°C
- Tracciamento continuo delle variazioni di umidità su periodi di conservazione più lunghi, a partire da 3 mesi.
- Rilevamento delle aree critiche di umidità per evitare problemi di stabilità in una fase iniziale.
- Correlazione tra le condizioni ambientali e le conseguenti variazioni dei materiali
- Una base oggettiva e scientificamente valida per la gestione della qualità e la conformità alle normative.
La capacità delle capsule di gelatina di assorbire o rilasciare acqua deriva dalla struttura molecolare della gelatina stessa. La matrice polimerica può diventare plasticizzata o fragile a causa del contenuto di umidità, per cui la flessibilità diminuisce con la diminuzione dell’umidità residua e la capsula può diventare fragile.
Proprietà termiche e stabilità a lungo termine delle capsule di gelatina farmaceutica
Le proprietà termiche fondamentali per la stabilità a lungo termine delle capsule di gelatina includono la temperatura di transizione vetrosa, il punto di fusione, il comportamento in presenza di fluttuazioni di umidità, la decomposizione termica e la capacità termica specifica. Questi parametri determinano fondamentalmente il modo in cui la capsula mantiene la sua integrità meccanica, la sua flessibilità e la sua funzione protettiva per tutto il periodo di conservazione e durante il trasporto (6). La temperatura di transizione vetrosa descrive l’intervallo di temperatura critico in cui la gelatina passa da uno stato vetroso e fragile a uno stato flessibile e gommoso. Se l’umidità o la temperatura di conservazione scende al di sotto del valore critico, la capsula diventa fragile e soggetta a rottura. Se l’umidità è troppo alta o la temperatura di transizione vetrosa viene superata, la capsula tende a deformarsi, ad attaccarsi o a rilasciare il suo contenuto in modo incontrollato. Il punto di fusione segna il passaggio da solido a liquido, per cui le temperature superiori a 30°C possono diventare problematiche già con un’esposizione prolungata.
Parametri termici centrali e loro significato:
- Temperatura di transizione vetrosa (Tg): Transizione critica dal comportamento fragile a quello flessibile del materiale.
- Punto di fusione (Tm) Temperatura limite per la stabilità dimensionale (>30°C permanentemente problematico)
- Temperatura di decomposizione termica: degrado strutturale della matrice di gelatina al di sopra dei 150°C
- Capacità termica specifica: Misura la reattività termica e il fabbisogno energetico
- Comportamento alla cristallizzazione: Cambiamenti strutturali con le fluttuazioni di temperatura
- Transizioni di fase: cambiamenti di stato reversibili e irreversibili della matrice della capsula
Effetti delle proprietà termiche sulla stabilità del prodotto:
- Integrità meccanica: conservazione della forma e della resistenza della capsula per tutto il periodo di conservazione.
- Proprietà di rilascio: controllo del rilascio del principio attivo in un ambiente fisiologico
- Stabilità chimica: protezione contro la degradazione termicamente indotta della matrice della capsula.
- Comportamento di solubilità: Influenza la cinetica di dissoluzione nel tratto gastrointestinale
- Resistenza alla reticolazione: evita le reazioni irreversibili di reticolazione.
Al di sopra di determinate temperature, si verifica la decomposizione termica della gelatina; questa soglia è meno rilevante nella conservazione pratica, ma deve essere tenuta in considerazione nelle fasi del processo o nei metodi analitici. La purezza e la stabilità termica della gelatina utilizzata sono fondamentali, poiché l’ossidazione dovuta alla luce e al calore può ridurne la resistenza meccanica e l’integrità.
Influenza dei fattori ambientali sulla stabilità chimica e sull'integrità dei materiali
La temperatura e l’umidità sono i due fattori ambientali chiave che influenzano in modo significativo e spesso sinergico la stabilità chimica delle capsule di gelatina. Le temperature più elevate aumentano la mobilità delle catene molecolari della gelatina e quindi indeboliscono i legami intermolecolari all’interno della matrice della capsula. Questo permette all’acqua e ad altre piccole molecole di penetrare più facilmente nella struttura della gelatina, aumentando in modo significativo la suscettibilità ai processi di degradazione chimica come idrolisi, ossidazione e reticolazione indesiderata (7).
Con l’aumento della temperatura, le reazioni chimiche accelerano in modo esponenziale e la stabilità meccanica e chimica si riduce significativamente a partire da 35-40°C. In casi estremi, la matrice di gelatina può collassare, provocando l’incollaggio, la deformazione irreversibile o la parziale fusione della capsula. In casi estremi, la matrice di gelatina può collassare, provocando l’incollaggio, la deformazione irreversibile o la parziale fusione della capsula e compromettendo così la sicurezza del dosaggio e la protezione del principio attivo. Le alte temperature di conservazione portano anche a fluttuazioni dell’umidità residua nella capsula di gelatina e a una diminuzione della temperatura di transizione vetrosa, che rende la capsula più morbida e chimicamente più vulnerabile.
Rischi di stabilità legati alla temperatura:
- Accelerazione delle reazioni chimiche (idrolisi, ossidazione, reticolazione) a partire da 35°C
- Aumento della mobilità molecolare e indebolimento dei legami intermolecolari
- Influenza l’umidità residua e abbassa la temperatura di transizione vetrosa
- Rischio di collasso della matrice, deformazione e processi di fusione
- Compromettendo la sicurezza del dosaggio e la protezione del principio attivo
- Cambiamenti strutturali irreversibili con un’esposizione prolungata
Meccanismi di degradazione legati all'umidità:
- Il comportamento igroscopico porta all’assorbimento incontrollato di acqua a >60% rH
- Riduzione della temperatura di transizione vetrosa dovuta all’aumento del contenuto d’acqua
- Promozione dei processi di degradazione chimica a causa dell’eccesso di umidità nella matrice.
- Facilitazione dell’idrolisi e della decomposizione microbica della struttura della gelatina
- Rischio di perdite a causa di pareti della capsula più morbide, più permeabili e più instabili.
- I processi di reticolazione in presenza di umidità estrema compromettono la solubilità e il rilascio
La gelatina è altamente igroscopica e assorbe l’umidità dall’ambiente in presenza di un’elevata umidità, il che comporta un aumento significativo del contenuto d’acqua della capsula. Questo comporta una riduzione della temperatura di transizione vetrosa e rende la matrice di gelatina più flessibile, ma allo stesso tempo molto più instabile chimicamente. L’eccesso di umidità facilita l’idrolisi e la decomposizione microbica della gelatina e può innescare dannosi processi di reticolazione.
Effetti sinergici e condizioni ottimali di conservazione:
- L’effetto sinergico di temperatura e umidità aumenta la degradazione in modo esponenziale
- Conservazione ottimale a 15-25°C e 30-60% di umidità relativa.
- Evitare le condizioni tropicali per mantenere la qualità del prodotto
- Necessità di un rigoroso monitoraggio ambientale nella logistica farmaceutica
- Importanza delle condizioni di conservazione controllata per la conformità normativa
Le condizioni ottimali di conservazione delle capsule di gelatina farmaceutica sono 15-25°C e un’umidità relativa del 30-60% per garantire la stabilità chimica e meccanica per lunghi periodi di tempo. Le deviazioni da questi parametri, in particolare le condizioni tropicali con temperatura e umidità elevate, portano a una riduzione significativa e spesso irreversibile della qualità del prodotto.
Applicazione pratica, rilevanza industriale e gestione della qualità
La TGA offre all’industria farmaceutica un metodo preciso e scientificamente valido per rispondere a domande pratiche fondamentali: Quanta umidità residua rimane dopo diversi mesi di stoccaggio in condizioni climatiche specifiche? Quanto è stabile la struttura della capsula nelle reali condizioni di trasporto e stoccaggio durante l’intera catena di fornitura? Come si possono ottimizzare i processi di stoccaggio e produzione per garantire una qualità costante? Per i dipartimenti di ricerca, i laboratori e i team di sviluppo dell’industria farmaceutica, l’integrazione della TGA per la misurazione dell’umidità e la caratterizzazione dei materiali è ormai lo stato dell’arte e una componente critica della gestione completa della qualità (8).
I dati TGA costituiscono una base scientificamente solida per valutare la sicurezza del prodotto delle capsule di gelatina per lunghi periodi di tempo e consentono di prevedere il comportamento del materiale in diverse condizioni ambientali. Se il contenuto di umidità della capsula si riduce a causa di condizioni di conservazione sfavorevoli, bisogna fare attenzione che il contenuto di acqua non scenda al di sotto dei valori critici per evitare fragilità e fragilità. Se invece la capsula rimane troppo umida, la temperatura di transizione vetrosa si abbassa, la plasticità aumenta e il contenuto della capsula può essere rilasciato in modo incontrollato.
Raccomandazioni pratiche e complete per il settore:
- Conservazione costante a 15-25°C e 35-65% di umidità relativa in ambienti controllati.
- Utilizzo di materiali da imballaggio di alta qualità, resistenti all’umidità e alla luce, come le pellicole composite in alluminio.
- Attuazione di regolari ispezioni visive per verificare la presenza di scolorimento, deformazione o formazione di muffa.
- Esecuzione di analisi TGA a campione per il monitoraggio continuo della qualità
- Convalida completa della stabilità per l’intera durata dichiarata.
- Protezione sistematica dall’esposizione alla luce per evitare la degradazione fotochimica
- Integrazione nei sistemi di gestione della qualità e nei programmi di conformità normativa
Vantaggi industriali strategici e applicazioni:
- Una base oggettiva e scientificamente comprensibile per valutazioni complete della stabilità
- Ottimizzazione guidata dai dati dei processi di stoccaggio, trasporto e produzione
- Conformità proattiva ai requisiti normativi e alle specifiche di prodotto internazionali
- Sviluppo e validazione di sistemi di imballaggio e concetti di protezione migliorati
- Assicurazione continua della qualità lungo l’intera catena di fornitura farmaceutica
- Minimizzazione del rischio attraverso l’analisi preventiva della stabilità e la caratterizzazione dei materiali
- Ottimizzazione dei costi evitando perdite di prodotto e reclami
Un altro rischio critico associato alla variazione dei valori di umidità riguarda l’integrità del ripieno della capsula, soprattutto se igroscopica. Un equilibrio di umidità bilanciato garantisce la necessaria flessibilità e stabilità, che è molto importante anche dal punto di vista normativo per garantire la conformità alle specifiche durante l’intero ciclo di vita del prodotto e per soddisfare gli standard di qualità internazionali.
Conclusione
L’analisi termogravimetrica si sta rivelando uno strumento analitico indispensabile per registrare, quantificare e documentare in modo scientifico le perdite di umidità e i conseguenti cambiamenti nella stabilità meccanica e termica delle capsule di gelatina nell’industria farmaceutica. Questi risultati dettagliati confluiscono direttamente nell’ottimizzazione sistematica delle condizioni di stoccaggio e di produzione e nello sviluppo di forme di dosaggio farmaceutiche sicure e affidabili.
La TGA non solo rende il complesso profilo di umidità delle capsule di gelatina farmaceutica precisamente misurabile e tracciabile entro tempi di conservazione tipici e critici, ma fornisce anche una base oggettiva, scientificamente solida e normativamente accettata per valutazioni di stabilità complete, ottimizzazione mirata dei materiali e conformità affidabile nella moderna produzione farmaceutica. Per l’industria farmaceutica, l’integrazione della TGA nei sistemi di gestione della qualità è un fattore critico di successo per la sicurezza dei prodotti, la conformità alle normative e l’efficienza economica.
Elenco delle fonti
(1) Investigating the effect of novel capsule materials on the stability of soft capsules, AIP Advances, 2025. https://pubs.aip.org/aip/adv/article/15/4/045209/3342879/Investigating-the-effect-of-novel-capsule
(2) Valutazione comparativa di involucri di capsule per inalazione in gelatina e HPMC esposti ad alta umidità, PMC12299881, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12299881/
(3) Chang RK et al, A Study on Gelatin Capsule Brittleness: Moisture Transfer Between the Capsule Shell and its Content, J Pharm Sci, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9572904/
(4) Garantire la qualità e la durata di conservazione: conservazione ottimale. http://de.gdlcapsule.com/info/ensuring-quality-and-shelf-life-optimal-stora-17198404475266048.html
(5) Qual è la durata di conservazione delle capsule di gelatina di Medicina. https://de.gaohuacapsule.com/blog/what-is-the-shelf-life-of-medicine-gelatin-capsules-134787.html
(6) Analisi con calorimetria a scansione differenziale (DSC). https://torontech.com/de/differential-scanning-calorimetry-dsc-analysis/
(8) Formulazione con capsule di gelatina morbida. https://www.saintyco.com/de/formulierung-mit-weichgelatinekapseln/
