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La industria farmacéutica se enfrenta al reto constante de evaluar con precisión la estabilidad y el comportamiento térmico de los principios activos farmacéuticos. Especialmente en el caso de los API (principios farmacéuticos activos) en forma sólida o cristalina, el análisis térmico ha demostrado ser un importante
análisis térmico
e
se ha consolidado como una herramienta indispensable, ya que
Termogravimetría (TG)
y la
calorimetría diferencial de barrido (DSC)
en un solo paso de análisis. Esta combinación de métodos permite registrar los cambios de masa y los efectos caloríficos simultáneamente en la misma muestra, lo que permite una correlación directa de los resultados sin las incertidumbres de las mediciones por separado. Sobre todo cuando las cantidades de muestra son limitadas, como ocurre a menudo en la investigación y el desarrollo de principios activos farmacéuticos de alta calidad, el método
Identificación de los puntos críticos de transición
La página Análisis Térmico Simultáneo (STA) es un método clave para identificar los puntos críticos de transición térmica, que son de gran importancia para el desarrollo farmacéutico y el control de calidad.
Estos puntos de transición determinan significativamente las condiciones de procesamiento y la estabilidad de almacenamiento de las sustancias farmacéuticamente activas (API).
Puntos clave de la transición:
- Punto de fusión: Crucial para el procesado y almacenamiento de los principios activos.
- Temperatura de transición vítrea (Tg): Describe el intervalo de temperatura en el que las sustancias amorfas o semicristalinas se ablandan. Caracteriza el límite por encima del cual se pierde el aspecto estable y sólido y, por tanto, puede verse afectada la seguridad de almacenamiento.
- Temperatura de descomposición: Determinación precisa de la temperatura de inicio para establecer temperaturas estables de proceso y almacenamiento.
- Transiciones de fase: Caracterización de las formas cristalinas polimórficas a partir de temperaturas específicas de fusión o transformación.
El componente DSC del STA reconoce estas transiciones como picos endotérmicos o exotérmicos característicos, mientras que la curva TG documenta las pérdidas de masa correspondientes. Una reducción de la temperatura de transición vítrea por ejemplo por absorción de humedad, puede provocar transformaciones de fase no deseadas o recristalización. recristalización recristalización. Esto, a su vez, puede modificar la estructura cristalina, con posibles consecuencias como la pérdida de eficacia, la alteración de la biodisponibilidad o, en el caso más sencillo, la necesidad de reclasificar y reetiquetar el preparado.
Evaluación de la sensibilidad a la humedad
Muchos principios activos farmacéuticos presentan un comportamiento higroscópico pronunciado, por lo que incluso pequeños cambios en la humedad relativa pueden influir significativamente en la absorción de agua y, por tanto, en la estabilidad. El sitio STA permite determinar cuantitativamente la pérdida de humedad por evaporación o agua de cristalización (1).
El análisis de la sensibilidad a la humedad incluye varios parámetros críticos que son esenciales para la evaluación de la estabilidad. La adsorción y desorción de agua se hace visible en la señal TG como cambios discretos de masa, mientras que los cambios de calor o temperatura que la acompañan permiten sacar conclusiones sobre la forma de unión del agua.
Parámetros de valoración importantes:
- Capacidad de absorción de agua: relación entre la cantidad de agua absorbida y la masa de la muestra
- Humedad de equilibrio: estado de equilibrio de la humedad en condiciones definidas.
- Isotermas de sorción-desorción: Relación entre la cantidad de humedad y la humedad relativa
- Contenido en agua cristalina: proporción de agua ligada estructuralmente
- Cinética de la absorción de humedad: velocidad de absorción/liberación de agua La absorción de humedad en los cristales amorfos de API provoca una disminución de la temperatura de transición vítrea, lo que puede dar lugar a una zona con mayor tendencia a recristalizar durante el almacenamiento o el transporte (2).
Descomposición térmica y estabilidad de almacenamiento
La descomposición térmica influye decisivamente en la estabilidad de almacenamiento de los principios activos farmacéuticos, ya que puede afectar directamente a la integridad química y, por tanto, a la eficacia. El Análisis Térmico Simultáneo (STA) permite la identificación precoz de tales procesos mediante la detección simultánea de los cambios de masa, así como de los efectos endotérmicos y exotérmicos.
Además de la descomposición térmica clásica, las reacciones de oxidación también pueden desempeñar un papel fundamental. Éstas suelen provocar un
Otro factor crítico es la desnaturalización: las influencias térmicas u oxidativas hacen que los principios activos producidos biotecnológicamente o basados en proteínas, en particular, pierdan su estructura nativa. Esto puede provocar una pérdida de actividad, la formación de agregados o una liberación alterada y, por tanto, tener un impacto masivo en la estabilidad del preparado.
La determinación precisa de la temperatura de inicio de la descomposición o desnaturalización es esencial para la investigación y el control de calidad, ya que define el límite superior de almacenamiento, transporte y procesamiento. Incluso breves superaciones pueden causar cambios estructurales irreversibles. Con la ayuda del STA y la modelización cinética correspondiente, también se puede predecir de forma fiable la vida útil de una sustancia farmacológica en condiciones de almacenamiento definidas.
Influencias en la estabilidad de almacenamiento:
- Degradación y pérdida de eficacia: reducción de la concentración de principios activos por descomposición química o desnaturalización.
- Oxidación: Aumento de masa y cambio estructural debido a la incorporación de oxígeno
- Formación de productos de degradación: Formación de subproductos química o toxicológicamente relevantes.
- Interacción con la humedad: reducción de la estabilidad térmica y posibles procesos de hidrólisis con el aumento de la humedad
- Pronóstico a largo plazo: predicción de la vida útil en condiciones definidas mediante modelización termocinética
Conclusión
El Análisis Térmico Simultáneo proporciona a los laboratorios, investigadores e ingenieros de la industria farmacéutica una herramienta altamente sensible, reproducible y eficaz en el tiempo. Permite evaluar en profundidad y de forma fiable la sensibilidad a la humedad, las transiciones térmicas y los procesos de descomposición de los cristales de API. Especialmente en condiciones GMP y en el contexto de la garantía de calidad, STA permite el desarrollo y almacenamiento de API al más alto nivel científico. El método proporciona una identificación precisa de los puntos críticos de transición, una evaluación fiable de la sensibilidad a la humedad y una caracterización completa del comportamiento térmico y químico-estructural de la descomposición. Esto aumenta significativamente tanto la seguridad del análisis de principios activos como la eficacia del desarrollo, el control de calidad y las pruebas de estabilidad.
Lista de fuentes
(1) DocCheck Flexikon: Estabilidad de los cristales farmacéuticos.
https://flexikon.doccheck.com/de/Stabilit%C3%A4tspr%C3%BCfung_(Farmacia)
(2) Deutsche Apotheker Zeitung: Dominar las reacciones de descomposición.
https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2015/daz-52-2015/zersetzungs-reaktionen-beherrschen
