Indice dei contenuti
L’industria farmaceutica si trova di fronte alla sfida costante di valutare con precisione la stabilità e il comportamento termico degli ingredienti farmaceutici attivi. Soprattutto per gli API (ingredienti farmaceuticamente attivi) in forma solida o cristallina, l’analisi termica si è rivelata un importante strumento di analisi.
analisi termica
e
si è affermata come uno strumento indispensabile, in quanto
Termogravimetria (TG)
e dinamica
calorimetria a scansione differenziale (DSC)
in un’unica fase di analisi. Questa combinazione di metodi permette di registrare le variazioni di massa e gli effetti calorifici contemporaneamente sullo stesso campione, consentendo una correlazione diretta dei risultati senza le incertezze di misurazioni separate. Soprattutto quando le quantità di campione sono limitate, come spesso accade nella ricerca e nello sviluppo di ingredienti farmaceutici attivi di alta qualità, lo
Identificazione dei punti di transizione critici
L’analisi termica simultanea Analisi Termica Simultanea (STA) è un metodo fondamentale per identificare i punti critici di transizione termica, che sono di grande importanza per lo sviluppo farmaceutico e il controllo di qualità.
Questi punti di transizione determinano in modo significativo le condizioni di lavorazione e la stabilità di conservazione delle sostanze farmaceuticamente attive (API).
Punti di transizione chiave:
- Punto di fusione: È fondamentale per la lavorazione e la conservazione degli ingredienti attivi.
- Temperatura di transizione vetrosa (Tg): Descrive l’intervallo di temperatura in cui le sostanze amorfe o semicristalline si ammorbidiscono. Caratterizza il limite oltre il quale si perde l’aspetto stabile e solido e la sicurezza di conservazione può essere compromessa.
- Temperatura di decomposizione: determinazione precisa della temperatura di insorgenza per stabilire temperature di processo e di stoccaggio stabili.
- Transizioni di fase: Caratterizzazione di forme cristalline polimorfiche sulla base di specifiche temperature di fusione o trasformazione.
La componente DSC dello STA riconosce queste transizioni come picchi endotermici o esotermici caratteristici, mentre la curva TG documenta le corrispondenti perdite di massa. Una riduzione della
Valutazione della sensibilità all'umidità
Molti ingredienti farmaceutici attivi presentano un pronunciato comportamento igroscopico, per cui anche piccole variazioni dell’umidità relativa possono influenzare significativamente l’assorbimento di acqua e quindi la stabilità. Lo STA consente di determinare quantitativamente la perdita di umidità attraverso l’evaporazione o l’acqua di cristallizzazione (1).
L’analisi della sensibilità all’umidità comprende diversi parametri critici che sono essenziali per la valutazione della stabilità. L’adsorbimento e il desorbimento dell’acqua diventano visibili nel segnale TG come variazioni di massa discrete, mentre le variazioni di calore o di temperatura che li accompagnano permettono di trarre conclusioni sulla forma di legame dell’acqua.
Importanti parametri di valutazione:
- Capacità di assorbimento dell’acqua: rapporto tra la quantità di acqua assorbita e la massa del campione.
- Contenuto di umidità di equilibrio: stato di equilibrio dell’umidità in condizioni definite.
- Isoterme di assorbimento-desorbimento: Relazione tra quantità di umidità e umidità relativa
- Contenuto di acqua cristallina: proporzione di acqua strutturalmente legata
- Cinetica dell’assorbimento dell’umidità: tasso di assorbimento/rilascio dell’acqua L’assorbimento dell’umidità nei cristalli amorfi di API porta a un abbassamento della temperatura di transizione vetrosa, che può risultare in un’area con una maggiore tendenza a ricristallizzare durante lo stoccaggio o il trasporto (2).
Decomposizione termica e stabilità allo stoccaggio
La decomposizione termica ha un’influenza decisiva sulla stabilità di conservazione dei principi attivi farmaceutici, in quanto può influire direttamente sull’integrità chimica e quindi sull’efficacia. L’ Analisi Termica Simultanea (STA) permette di identificare precocemente tali processi grazie alla rilevazione simultanea di variazioni di massa e di effetti endotermici ed esotermici.
Oltre alla classica decomposizione termica, anche le reazioni di ossidazione possono svolgere un ruolo centrale. Queste spesso portano a un aumento della massa, poiché l’ossigeno viene incorporato nella struttura molecolare. Anche un’ossidazione parziale può modificare la struttura chimica e quindi compromettere l’effetto farmacologico, spesso molto prima che si verifichi la decomposizione vera e propria.
Un altro fattore critico è la denaturazione: le influenze termiche o ossidative fanno sì che i principi attivi prodotti biotecnologicamente o a base di proteine perdano la loro struttura nativa. Questo può portare a una perdita di attività, alla formazione di aggregati o a un rilascio alterato e quindi avere un impatto massiccio sulla stabilità del preparato.
La determinazione precisa della temperatura di insorgenza della decomposizione o della denaturazione è essenziale per la ricerca e il controllo di qualità, poiché definisce il limite superiore per lo stoccaggio, il trasporto e la lavorazione. Anche brevi superamenti possono causare cambiamenti strutturali irreversibili. Con l’aiuto dello STA e della corrispondente modellazione cinetica, è possibile prevedere in modo affidabile la durata di conservazione di una sostanza farmacologica in condizioni di stoccaggio definite.
Influenze sulla stabilità di conservazione:
- Degradazione e perdita di efficacia: riduzione della concentrazione di principi attivi dovuta a decomposizione o denaturazione chimica.
- Ossidazione: Aumento di massa e cambiamento strutturale dovuto all’incorporazione di ossigeno
- Formazione di prodotti di degradazione: Formazione di sottoprodotti rilevanti dal punto di vista chimico o tossicologico
- Interazione con l’umidità: riduzione della stabilità termica e possibili processi di idrolisi con l’aumento dell’umidità.
- Prognosi a lungo termine: previsione della durata di conservazione in condizioni definite grazie alla modellazione termocinetica
Conclusione
L’analisi termica simultanea Analisi Termica Simultanea offre ai laboratori, ai ricercatori e agli ingegneri dell’industria farmaceutica uno strumento altamente sensibile, riproducibile ed efficiente in termini di tempo. Permette di valutare in modo approfondito e affidabile la sensibilità all’umidità, le transizioni termiche e i processi di decomposizione dei cristalli di API. Soprattutto in condizioni GMP e nel contesto dell’assicurazione di qualità, STA consente di sviluppare e conservare gli API al massimo livello scientifico. Il metodo fornisce un’identificazione precisa dei punti di transizione critici, una valutazione affidabile della sensibilità all’umidità e una caratterizzazione completa del comportamento di decomposizione termica e chimico-strutturale. Questo aumenta in modo significativo sia la sicurezza dell’analisi degli ingredienti attivi che l’efficienza dello sviluppo, del controllo qualità e dei test di stabilità.
Elenco delle fonti
(1) DocCheck Flexikon: Stabilità dei cristalli farmaceutici.
https://flexikon.doccheck.com/de/Stabilit%C3%A4tspr%C3%BCfung_(Farmacia)
(2) Deutsche Apotheker Zeitung: Padroneggiare le reazioni di decomposizione.
https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2015/daz-52-2015/zersetzungs-reaktionen-beherrschen
