Índice
Análisis termogravimétrico (TGA) de cápsulas de gelatina: fundamentos e importancia
El análisis termogravimétrico (TGA) es un método clave en el análisis farmacéutico y médico para controlar cuantitativamente el comportamiento de la humedad y la estabilidad de materiales como las cápsulas de gelatina en condiciones reales de almacenamiento. Especialmente con materiales higroscópicos como la gelatina, el conocimiento del contenido de humedad es crucial, ya que influye significativamente en la resistencia de la cápsula, las propiedades de liberación y la estabilidad general durante el almacenamiento y el transporte (1). La TGA mide continuamente el cambio de masa de una muestra a un aumento controlado de la temperatura y, por tanto, permite caracterizar con precisión las propiedades térmicas de los materiales farmacéuticos. En el caso de las cápsulas de gelatina, es posible determinar exactamente cuánta agua contienen los distintos tipos de aglutinantes y cómo se evapora esta humedad cuando se calientan o durante el almacenamiento a largo plazo. El método no sólo proporciona el contenido de humedad pura, sino también información detallada sobre la interacción entre el agua y la matriz de la cápsula, así como sobre la mecánica de transiciones relevantes, como la transición vítrea y el punto de fusión (2).
Aspectos centrales de la solicitud de TGA:
- Control continuo de la masa con aumento controlado de la temperatura
- Diferenciación entre humedad libre y ligada en la matriz de gelatina
- Cuantificación de los procesos de evaporación del agua en el intervalo 40-150°C
- Detección de transiciones térmicas y cambios estructurales
- Correlación entre la pérdida de masa y la pérdida de humedad de las muestras
- Validación de la estabilidad de almacenamiento en diferentes condiciones ambientales
Un modelo conocido como transferencia de humedad por sorción-desorción describe la transferencia de agua entre la pared de la cápsula y el relleno de la cápsula durante el almacenamiento. El uso de este modelo junto con los datos del análisis TG permite predecir el contenido de humedad de equilibrio en el sistema y ayuda a seleccionar las condiciones de almacenamiento de forma que se evite que las cápsulas se vuelvan quebradizas o se peguen entre sí (3).
La humedad residual como factor crítico de estabilidad en periodos de almacenamiento más largos
Las cápsulas de gelatina se caracterizan por un contenido inicial típico de humedad residual de alrededor del 13%, un valor relativamente estable tras la producción, pero sujeto a fluctuaciones considerables debidas a influencias externas como la temperatura y la humedad. La humedad residual óptima para las cápsulas de gelatina se sitúa idealmente entre el 12 y el 16%, lo que les confiere la flexibilidad y elasticidad necesarias y actúa como plastificante natural de la matriz de gelatina (4). Durante un periodo de almacenamiento de tres meses, el TGA puede utilizarse para controlar cuantitativamente cómo se pierde o absorbe la humedad residual en distintas condiciones ambientales. Los estudios publicados muestran que la humedad residual de la cápsula de gelatina aumenta significativamente tras sólo 24 horas en condiciones de mayor humedad, y las propiedades del material se ven afectadas. En periodos de almacenamiento más largos, tiende a completarse la igualación de la humedad con el entorno, de modo que las cápsulas aumentan de humedad o la pierden gradualmente en condiciones de sequedad (5).
Zonas críticas de humedad y sus efectos:
- Humedad residual demasiado baja (<8-10%): Pérdida de flexibilidad, fragilización, mayor riesgo de rotura durante la manipulación
- Humedad residual óptima (12-16%): Propiedades mecánicas equilibradas, propiedades de liberación estables
- Humedad residual excesiva (>16%): Aumento de la plasticidad, adherencia, deformación de la geometría de la cápsula
- Humedad extrema (>65% HR): deformación, formación de moho, crecimiento microbiano, pérdida de función
- Efectos a largo plazo: La igualación de la humedad con el medio ambiente provoca cambios permanentes en las propiedades
Evaluación de los cambios de humedad mediante TGA:
- Determinación cuantitativa de la pérdida de humedad mediante la medición precisa de la masa en el intervalo de temperatura de 40-150°C
- Seguimiento sin fisuras de los cambios de humedad durante periodos de almacenamiento más largos, de 3 meses y más
- Detección de zonas críticas de humedad para evitar problemas de estabilidad en una fase temprana
- Correlación entre las condiciones ambientales y los cambios materiales resultantes
- Base objetiva y científicamente sólida para la gestión de la calidad y el cumplimiento de la normativa
La capacidad de las cápsulas de gelatina para absorber o liberar agua se debe a la estructura molecular de la propia gelatina. La matriz polimérica puede plastificarse o volverse quebradiza debido al contenido de humedad, por lo que la flexibilidad disminuye al disminuir la humedad residual y la cápsula puede volverse quebradiza.
Propiedades térmicas y estabilidad a largo plazo de las cápsulas de gelatina farmacéutica
Las propiedades térmicas clave para la estabilidad a largo plazo de las cápsulas de gelatina incluyen la temperatura de transición vítrea, el punto de fusión, el comportamiento ante las fluctuaciones de humedad, la descomposición térmica y la capacidad calorífica específica. Estos parámetros determinan fundamentalmente cómo conserva la cápsula su integridad mecánica, flexibilidad y función protectora durante todo el periodo de almacenamiento y durante el transporte (6). La temperatura de transición vítrea describe el intervalo crítico de temperatura en el que la gelatina pasa de un estado vítreo y quebradizo a un estado flexible y gomoso. Si la humedad o la temperatura de almacenamiento descienden por debajo de un valor crítico, la cápsula se vuelve quebradiza y susceptible de romperse. Si la humedad es demasiado alta o se supera la temperatura de transición vítrea, tiende a deformarse, pegarse o liberar el contenido de la cápsula de forma incontrolada. El punto de fusión marca la transición de sólido a líquido, por lo que las temperaturas superiores a 30°C ya pueden resultar problemáticas con una exposición prolongada.
Parámetros térmicos centrales y su significado:
- Temperatura de transición vítrea (Tg): Transición crítica del comportamiento frágil al flexible del material
- Punto de fusión (Tm): Temperatura límite para la estabilidad dimensional (>30°C permanentemente problemática)
- Temperatura de descomposición térmica: Degradación estructural de la matriz de gelatina por encima de 150°C
- Capacidad calorífica específica: medida de la reactividad térmica y de la necesidad de energía
- Comportamiento de cristalización: Cambios estructurales con las fluctuaciones de temperatura
- Transiciones de fase: cambios de estado reversibles e irreversibles de la matriz de la cápsula
Efectos de las propiedades térmicas en la estabilidad del producto:
- Integridad mecánica: Conservación de la forma y resistencia de la cápsula durante el periodo de almacenamiento
- Propiedades de liberación: control de la liberación de sustancias activas en un entorno fisiológico
- Estabilidad química: Protección contra la degradación inducida térmicamente de la matriz de la cápsula
- Comportamiento de la solubilidad: Influencia de la cinética de disolución en el tracto gastrointestinal
- Resistencia a la reticulación: evitar las reacciones irreversibles de reticulación
Por encima de ciertas temperaturas, se produce la descomposición térmica de la gelatina, por lo que este umbral es menos relevante en el almacenamiento práctico, pero debe tenerse en cuenta en los pasos del proceso o en los métodos analíticos. La pureza y estabilidad térmica de la gelatina utilizada es crucial, ya que la oxidación por la luz y el calor puede reducir la resistencia mecánica y la integridad.
Influencia de los factores medioambientales en la estabilidad química y la integridad del material
La temperatura y la humedad son los dos factores ambientales clave que influyen de forma significativa y a menudo sinérgica en la estabilidad química de las cápsulas de gelatina. Las temperaturas más altas aumentan la movilidad de las cadenas moleculares de la gelatina y, por tanto, debilitan los enlaces intermoleculares dentro de la matriz de la cápsula. Esto permite que el agua y otras moléculas pequeñas penetren más fácilmente en la estructura de la gelatina, lo que aumenta significativamente la susceptibilidad a procesos de degradación química como la hidrólisis, la oxidación y la reticulación no deseada (7).
A medida que aumenta la temperatura, las reacciones químicas se aceleran exponencialmente, reduciéndose significativamente la estabilidad mecánica y química a partir de los 35-40°C. En casos extremos, la matriz de gelatina puede colapsarse, provocando el pegado, la deformación irreversible o la fusión parcial de la cápsula. En casos extremos, la matriz de gelatina puede colapsarse, provocando el pegado, la deformación irreversible o la fusión parcial de la cápsula y comprometiendo así la seguridad de la dosificación y la protección del principio activo. Las altas temperaturas de almacenamiento también provocan fluctuaciones en la humedad residual de la cápsula de gelatina y una disminución de la temperatura de transición vítrea, lo que hace que la cápsula sea más blanda y químicamente más vulnerable.
Riesgos de estabilidad relacionados con la temperatura:
- Aceleración de las reacciones químicas (hidrólisis, oxidación, reticulación) a partir de 35°C
- Aumento de la movilidad molecular y debilitamiento de los enlaces intermoleculares
- Influencia sobre la humedad residual y descenso de la temperatura de transición vítrea
- Riesgo de colapso de la matriz, deformación y procesos de fusión
- Comprometer la seguridad de la dosificación y la protección del principio activo
- Cambios estructurales irreversibles con una exposición prolongada
Mecanismos de degradación relacionados con la humedad:
- El comportamiento higroscópico provoca una absorción incontrolada de agua en >60% rH
- Reducción de la temperatura de transición vítrea debido al aumento del contenido de agua
- Fomento de los procesos de degradación química debido al exceso de humedad en la matriz
- Facilitación de la hidrólisis y descomposición microbiana de la estructura de la gelatina
- Riesgo de fugas debido a que las paredes de la cápsula son más blandas, permeables e inestables
- Los procesos de reticulación en condiciones de humedad extrema perjudican la solubilidad y la liberación
La gelatina es muy higroscópica y absorbe la humedad del ambiente cuando hay mucha humedad, lo que provoca un aumento significativo del contenido de agua de la cápsula. Esto provoca una reducción de la temperatura de transición vítrea y hace que la matriz de gelatina sea más flexible, pero al mismo tiempo mucho más inestable químicamente. El exceso de humedad facilita tanto la hidrólisis como la descomposición microbiana de la gelatina y puede iniciar procesos perjudiciales de reticulación.
Efectos sinérgicos y condiciones óptimas de almacenamiento:
- El efecto sinérgico de la temperatura y la humedad aumenta exponencialmente la degradación
- Almacenamiento óptimo a 15-25°C y 30-60% de humedad relativa
- Evitar las condiciones tropicales para mantener la calidad del producto
- Necesidad de un control medioambiental estricto en la logística farmacéutica
- Importancia de las condiciones de almacenamiento controladas para el cumplimiento de la normativa
Las condiciones óptimas de almacenamiento de las cápsulas de gelatina farmacéutica son de 15-25°C y una humedad relativa del 30-60%, para garantizar la estabilidad química y mecánica durante largos periodos de tiempo. Las desviaciones de estos parámetros, especialmente las condiciones tropicales con temperatura y humedad elevadas, provocan una reducción significativa y a menudo irreversible de la calidad del producto.
Aplicación práctica, relevancia industrial y gestión de la calidad
La TGA ofrece a la industria farmacéutica una forma precisa y científicamente sólida de responder a preguntas prácticas críticas: ¿Cuánta humedad residual queda tras varios meses de almacenamiento en condiciones climáticas específicas? ¿Hasta qué punto es estable la estructura de la cápsula en condiciones reales de transporte y almacenamiento durante toda la cadena de suministro? ¿Cómo se pueden optimizar los procesos de almacenamiento y fabricación para garantizar una calidad constante? Para los departamentos de investigación, los laboratorios y los equipos de desarrollo de la industria farmacéutica, la integración de la TGA para la medición de la humedad y la caracterización de los materiales es ahora lo más avanzado y un componente crítico de la gestión integral de la calidad (8).
Los datos de la TGA constituyen una base científicamente sólida para evaluar la seguridad del producto de las cápsulas de gelatina durante largos períodos de tiempo y permiten predecir el comportamiento del material en distintas condiciones ambientales. Si el contenido de humedad de la cápsula se reduce debido a unas condiciones de almacenamiento desfavorables, hay que procurar que el contenido de agua no descienda por debajo de los valores críticos para evitar la fragilidad y la fragilidad. Si, por el contrario, la cápsula permanece demasiado húmeda, la temperatura de transición vítrea descenderá, aumentará la plasticidad y el contenido de la cápsula puede liberarse de forma incontrolada.
Amplias recomendaciones prácticas para la industria:
- Almacenamiento constante a 15-25°C y 35-65% de humedad relativa en entornos controlados
- Utilización de materiales de envasado de alta calidad resistentes a la humedad y a la luz, como las láminas compuestas de aluminio
- Realización de inspecciones visuales periódicas para detectar decoloraciones, deformaciones o crecimiento de moho
- Realización de análisis TGA aleatorios para el control continuo de la calidad
- Validación exhaustiva de la estabilidad durante toda la vida útil declarada
- Protección sistemática contra la exposición a la luz para evitar la degradación fotoquímica
- Integración en sistemas de gestión de la calidad y programas de cumplimiento de la normativa
Ventajas industriales estratégicas y aplicaciones:
- Base objetiva y científicamente comprensible para evaluaciones de estabilidad exhaustivas
- Optimización basada en datos de los procesos de almacenamiento, transporte y fabricación
- Cumplimiento proactivo de los requisitos normativos y las especificaciones internacionales de los productos
- Desarrollo y validación de sistemas de envasado y conceptos de protección mejorados
- Garantía de calidad continua a lo largo de toda la cadena de suministro farmacéutico
- Minimización de riesgos mediante análisis preventivos de estabilidad y caracterización de materiales
- Optimización de costes evitando pérdidas de producto y reclamaciones
Otro riesgo crítico asociado a los valores de humedad cambiantes afecta a la integridad del relleno de la cápsula, sobre todo si es higroscópico. Un equilibrio de humedad equilibrado garantiza la flexibilidad y estabilidad necesarias, lo que también es muy relevante desde el punto de vista normativo para garantizar el cumplimiento de las especificaciones a lo largo de todo el ciclo de vida del producto y cumplir las normas internacionales de calidad.
Conclusión
El análisis termogravimétrico está demostrando ser una herramienta analítica indispensable para registrar científicamente, cuantificar y documentar exhaustivamente las pérdidas de humedad y los cambios resultantes en la estabilidad mecánica y térmica de las cápsulas de gelatina en la industria farmacéutica. Estos hallazgos detallados repercuten directamente en la optimización sistemática de las condiciones de almacenamiento y producción, así como en el desarrollo basado en pruebas de formas farmacéuticas seguras y fiables.
La TGA no sólo hace que el complejo perfil de humedad de las cápsulas de gelatina farmacéuticas se pueda medir con precisión y rastrear en tiempos de almacenamiento típicos y críticos, sino que también proporciona una base objetiva, científicamente sólida y reglamentariamente aceptada para realizar evaluaciones completas de la estabilidad, la optimización selectiva del material y el cumplimiento fiable en la fabricación farmacéutica moderna. Para la industria farmacéutica, la integración de la TGA en los sistemas de gestión de la calidad es un factor crítico de éxito para la seguridad de los productos, el cumplimiento de la normativa y la eficiencia económica.
Lista de fuentes
(1) Investigación del efecto de los nuevos materiales de las cápsulas sobre la estabilidad de las cápsulas blandas, AIP Advances, 2025. https://pubs.aip.org/aip/adv/article/15/4/045209/3342879/Investigating-the-effect-of-novel-capsule
(2) Evaluación comparativa de cápsulas de inhalación de gelatina y HPMC expuestas a alta humedad, PMC12299881, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12299881/
(3) Chang RK et al, A Study on Gelatin Capsule Brittleness: Moisture Transfer Between the Capsule Shell and its Content, J Pharm Sci, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9572904/
(4) Garantizar la calidad y la vida útil: almacenamiento óptimo. http://de.gdlcapsule.com/info/ensuring-quality-and-shelf-life-optimal-stora-17198404475266048.html
(5) ¿Cuál es la vida útil de las cápsulas de gelatina medicinal? https://de.gaohuacapsule.com/blog/what-is-the-shelf-life-of-medicine-gelatin-capsules-134787.html
(6) Análisis por calorimetría diferencial de barrido (DSC). https://torontech.com/de/differential-scanning-calorimetry-dsc-analysis/
(8) Formulación con cápsulas de gelatina blanda. https://www.saintyco.com/de/formulierung-mit-weichgelatinekapseln/
