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Análise térmica simultânea para a caraterização de ingredientes farmacêuticos activos

A indústria farmacêutica é confrontada com o desafio constante de avaliar com precisão a estabilidade e o comportamento térmico de ingredientes farmacêuticos activos. Especialmente para APIs (substâncias farmaceuticamente activas) na forma sólida ou cristalina, a análise térmica provou ser uma importante análise térmica e estabeleceu-se como uma ferramenta indispensável, uma vez que Termogravimetria (TG) e dinâmica calorimetria de varrimento diferencial (DSC) numa única etapa de análise. Esta combinação de métodos permite registar simultaneamente alterações de massa e efeitos caloríficos na mesma amostra, possibilitando a correlação direta dos resultados sem as incertezas de medições separadas. Particularmente quando as quantidades de amostras são limitadas, como é frequentemente o caso na investigação e desenvolvimento de ingredientes farmacêuticos activos de alta qualidade, o STA permite uma caraterização quase completa de sistemas farmacêuticos complexos. Como ambas as análises são realizadas exatamente nas mesmas condições – mesma atmosfera, controlo de temperatura e taxa de aquecimento – o STA fornece dados altamente reprodutíveis e fiáveis para o controlo de qualidade e desenvolvimento.

Identificação dos pontos críticos de transição

A Análise Térmica Simultânea (STA) é um método chave para identificar pontos críticos de transição térmica, que são de grande importância para o desenvolvimento farmacêutico e controlo de qualidade.

Estes pontos de transição determinam significativamente as condições de processamento e a estabilidade de armazenamento das substâncias farmaceuticamente activas (API).

Principais pontos de transição:

Ponto de fusão: Crucial para o processamento e armazenamento de ingredientes activos.
Temperatura de transição vítrea (Tg): Descreve o intervalo de temperatura no qual as substâncias amorfas ou semi-cristalinas amolecem. Caracteriza o limite acima do qual o aspeto estável e sólido se perde e a segurança de armazenamento pode, portanto, ser prejudicada.
Temperatura de decomposição: Determinação precisa da temperatura de início para estabelecer temperaturas estáveis de processo e armazenamento.
Transições de fase: Caracterização de formas cristalinas polimórficas com base em temperaturas específicas de fusão ou de transformação.

O componente DSC do STA reconhece estas transições como picos endotérmicos ou exotérmicos caraterísticos, enquanto a curva TG documenta as perdas de massa correspondentes. Uma redução na temperatura de transição vítrea por exemplo, através da absorção de humidade, pode levar a transformações de fase indesejadas ou recristalização. recristalização recristalização. Isto, por sua vez, pode alterar a estrutura cristalina – com possíveis consequências, tais como perda de eficácia, alteração da biodisponibilidade ou, no caso mais simples, a necessidade de reclassificar e voltar a rotular a preparação.

Avaliação da sensibilidade à humidade

Muitos ingredientes farmacêuticos activos apresentam um comportamento higroscópico pronunciado, pelo que mesmo pequenas alterações na humidade relativa podem influenciar significativamente a absorção de água e, consequentemente, a estabilidade. A STA permite uma determinação quantitativa da perda de humidade por evaporação ou água de cristalização (1).

A análise da sensibilidade à humidade inclui vários parâmetros críticos que são essenciais para a avaliação da estabilidade. A adsorção e a dessorção de água tornam-se visíveis no sinal TG como alterações discretas de massa, enquanto as alterações de calor ou temperatura que as acompanham permitem tirar conclusões sobre a forma de ligação da água.

Parâmetros de avaliação importantes:

Capacidade de absorção de água: relação entre a quantidade de água absorvida e a massa da amostra
Teor de humidade de equilíbrio: estado de equilíbrio da humidade em condições definidas

Isotérmicas de sorção-dessorção: Relação entre a quantidade de humidade e a humidade relativa

Teor de água cristalina: proporção de água estruturalmente ligada

Cinética da absorção de humidade: taxa de absorção/libertação de água A absorção de humidade em cristais amorfos de API leva a uma diminuição da temperatura de transição vítrea, o que pode resultar numa área com maior tendência para recristalizar durante o armazenamento ou transporte (2).

Decomposição térmica e estabilidade de armazenamento

A decomposição térmica tem uma influência decisiva na estabilidade de armazenamento de ingredientes farmacêuticos activos, uma vez que pode afetar diretamente a integridade química e, consequentemente, a eficácia. A Análise Térmica Simultânea (STA) permite a identificação precoce de tais processos através da deteção simultânea de alterações de massa, bem como de efeitos endotérmicos e exotérmicos.

Para além da decomposição térmica clássica, as reacções de oxidação podem também desempenhar um papel central. Estas conduzem frequentemente a um aumento de massa, uma vez que o oxigénio é incorporado na estrutura molecular. Mesmo uma oxidação parcial pode alterar a estrutura química e, assim, prejudicar o efeito farmacológico – frequentemente muito antes de ocorrer a decomposição efectiva.

Outro fator crítico é a desnaturação: as influências térmicas ou oxidativas fazem com que os ingredientes activos produzidos biotecnologicamente ou à base de proteínas, em particular, percam a sua estrutura nativa. Isto pode levar a uma perda de atividade, à formação de agregados ou a uma libertação alterada, tendo assim um enorme impacto na estabilidade da preparação.

A determinação exacta da temperatura de início da decomposição ou desnaturação é essencial para a investigação e o controlo de qualidade, uma vez que define o limite superior para o armazenamento, transporte e processamento. Mesmo breves excessos podem causar alterações estruturais irreversíveis. Com a ajuda do STA e da correspondente modelação cinética, o prazo de validade de uma substância medicamentosa também pode ser previsto de forma fiável em condições de armazenamento definidas.

Influencia a estabilidade de armazenamento:

Degradação e perda de eficácia: redução da concentração de ingredientes activos devido a decomposição química ou desnaturação
Oxidação: Aumento de massa e alteração estrutural devido à incorporação de oxigénio
Formação de produtos de degradação: Formação de subprodutos relevantes do ponto de vista químico ou toxicológico
Interação com a humidade: Redução da estabilidade térmica e possíveis processos de hidrólise com o aumento da humidade
Prognóstico a longo prazo: previsão do prazo de validade em condições definidas utilizando a modelação termocinética

Conclusão

A Análise Térmica Simultânea fornece aos laboratórios, investigadores e engenheiros da indústria farmacêutica uma ferramenta altamente sensível, reprodutível e eficiente em termos de tempo. Permite a avaliação aprofundada e fiável da sensibilidade à humidade, transições térmicas e processos de decomposição de cristais API. Especialmente sob condições GMP e no contexto da garantia de qualidade, o STA permite o desenvolvimento e armazenamento de APIs ao mais alto nível científico. O método fornece uma identificação precisa dos pontos de transição críticos, uma avaliação fiável da sensibilidade à humidade e uma caraterização completa do comportamento de decomposição térmica e químico-estrutural. Isto aumenta significativamente tanto a segurança da análise de ingredientes activos como a eficiência do desenvolvimento, controlo de qualidade e testes de estabilidade.

Lista de fontes

(1) DocCheck Flexikon: Estabilidade de cristais farmacêuticos.

https://flexikon.doccheck.com/de/Stabilit%C3%A4tspr%C3%BCfung_(Farmácia)

(2) Deutsche Apotheker Zeitung: Domina as reacções de decomposição.

https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2015/daz-52-2015/zersetzungs-reaktionen-beherrschen

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