Spis treści
Analiza termograwimetryczna (TGA) kapsułek żelatynowych: podstawy i znaczenie
Analiza analiza termograwimetryczna (TGA) jest kluczową metodą w analizie farmaceutycznej i medycznej do ilościowego monitorowania zachowania wilgoci i stabilności materiałów takich jak kapsułki żelatynowe w rzeczywistych warunkach przechowywania. Szczególnie w przypadku materiałów higroskopijnych, takich jak żelatyna, znajomość zawartości wilgoci ma kluczowe znaczenie, ponieważ ma ona znaczący wpływ na wytrzymałość kapsułki, właściwości uwalniania i ogólną stabilność podczas przechowywania i transportu (1). TGA TGA w sposób ciągły mierzy zmianę masy próbki przy kontrolowanym wzroście temperatury, a tym samym umożliwia precyzyjną charakterystykę właściwości termicznych materiałów farmaceutycznych. W przypadku kapsułek żelatynowych możliwe jest dokładne określenie ilości wody zawartej w różnych rodzajach wiązań oraz sposobu, w jaki wilgoć ta odparowuje po podgrzaniu lub podczas długotrwałego przechowywania. Metoda ta dostarcza nie tylko czystej zawartości wilgoci, ale także szczegółowych informacji na temat interakcji między wodą a matrycą kapsułki, a także mechaniki odpowiednich przejść, takich jak przejście szkliste i temperatura topnienia (2).
Główne aspekty aplikacji TGA:
- Ciągły monitorowanie masy z kontrolowanym wzrostem temperatury
- Rozróżnienie między wilgocią wolną i związaną w matrycy żelatynowej
- Kwantyfikacja procesów parowania wody w zakresie 40-150°C
- Wykrywanie przejść termicznych i zmian strukturalnych
- Korelacja między utratą masy a utratą wilgoci próbek
- Walidacja stabilności przechowywania w różnych warunkach środowiskowych
Model znany jako sorpcyjno-desorpcyjny transfer wilgoci opisuje transfer wody między ścianką kapsułki a wypełnieniem kapsułki podczas przechowywania. Zastosowanie tego modelu w połączeniu z danymi z analizy TG pozwala przewidzieć równowagową zawartość wilgoci w systemie i pomaga wybrać warunki przechowywania w taki sposób, aby uniknąć kruchości lub sklejania się kapsułek (3).
Wilgotność resztkowa jako krytyczny czynnik stabilności w dłuższych okresach przechowywania
Kapsułki żelatynowe charakteryzują się typową początkową wilgotnością resztkową wynoszącą około 13% – wartość ta jest stosunkowo stabilna po wyprodukowaniu, ale podlega znacznym wahaniom ze względu na wpływy zewnętrzne, takie jak temperatura i wilgotność. Optymalna wilgotność resztkowa dla kapsułek żelatynowych wynosi 12-16%, co zapewnia im niezbędną elastyczność i sprężystość oraz działa jako naturalny plastyfikator matrycy żelatynowej (4). Podczas trzymiesięcznego okresu przechowywania, TGA może być wykorzystywane do ilościowego monitorowania utraty lub absorpcji wilgoci resztkowej w różnych warunkach środowiskowych. Opublikowane badania pokazują, że wilgotność resztkowa kapsułki żelatynowej znacznie wzrasta już po 24 godzinach w warunkach podwyższonej wilgotności, co wpływa na właściwości materiału. W dłuższych okresach przechowywania wyrównanie wilgotności z otoczeniem jest zwykle zakończone, tak że kapsułki albo zwiększają wilgotność, albo stopniowo tracą wilgoć w suchych warunkach (5).
Krytyczne obszary wilgotności i ich skutki:
- Zbyt niska wilgotność resztkowa (<8-10%): Utrata elastyczności, kruchość, zwiększone ryzyko pęknięcia podczas przenoszenia.
- Optymalna wilgotność resztkowa (12-16%): Zrównoważone właściwości mechaniczne, stabilne właściwości uwalniania
- Nadmierna wilgotność resztkowa (>16%): Zwiększona plastyczność, sklejanie, deformacja geometrii kapsułki
- Ekstremalna wilgotność (>65% RH): deformacja, tworzenie się pleśni, rozwój drobnoustrojów, utrata funkcjonalności.
- Skutki długoterminowe: Wyrównanie wilgotności z otoczeniem prowadzi do trwałych zmian właściwości.
Ocena zmian wilgotności na podstawie TGA:
- Ilościowe określenie utraty wilgoci poprzez precyzyjny pomiar masy w zakresie temperatur 40-150°C
- Płynne śledzenie zmian wilgotności w dłuższych okresach przechowywania (3 miesiące i więcej)
- Wykrywanie krytycznych obszarów wilgotności w celu uniknięcia problemów ze stabilnością na wczesnym etapie
- Korelacja między warunkami środowiskowymi a wynikającymi z nich zmianami materiałowymi
- Obiektywna, naukowo uzasadniona podstawa zarządzania jakością i zgodności z przepisami.
Zdolność kapsułek żelatynowych do wchłaniania lub uwalniania wody wynika ze struktury molekularnej samej żelatyny. Matryca polimerowa może stać się plastyczna lub krucha ze względu na zawartość wilgoci, przy czym elastyczność zmniejsza się wraz ze spadkiem wilgotności resztkowej, a kapsułka może stać się krucha.
Właściwości termiczne i długoterminowa stabilność farmaceutycznych kapsułek żelatynowych
Kluczowe właściwości termiczne dla długoterminowej stabilności kapsułek żelatynowych obejmują temperaturę zeszklenia, temperaturę topnienia, zachowanie pod wpływem wahań wilgotności, rozkład termiczny i pojemność cieplną właściwą. Parametry te zasadniczo określają, w jaki sposób kapsułka zachowuje swoją integralność mechaniczną, elastyczność i funkcję ochronną przez cały okres przechowywania i podczas transportu (6). Temperatura zeszklenia opisuje krytyczny zakres temperatur, w którym żelatyna zmienia się ze szklistego, kruchego stanu w elastyczny, gumowaty stan. Jeśli wilgotność lub temperatura przechowywania spadnie poniżej wartości krytycznej, kapsułka staje się krucha i podatna na pękanie. Jeśli wilgotność jest zbyt wysoka lub temperatura zeszklenia zostanie przekroczona, kapsułka ma tendencję do odkształcania się, sklejania lub uwalniania zawartości w niekontrolowany sposób. Temperatura topnienia oznacza przejście ze stanu stałego do ciekłego, przy czym temperatury powyżej 30°C mogą już stać się problematyczne przy długotrwałej ekspozycji.
Centralne parametry termiczne i ich znaczenie:
- Temperatura zeszklenia (Tg): Krytyczne przejście od kruchego do elastycznego zachowania materiału
- Temperatura topnienia (Tm) Temperatura graniczna dla stabilności wymiarowej (>30°C stale problematyczne)
- Temperatura rozkładu termicznego: Degradacja strukturalna matrycy żelatynowej powyżej 150°C
- Pojemność cieplna właściwa: Miara reaktywności termicznej i zapotrzebowania na energię
- Zachowanie podczas krystalizacji: Zmiany strukturalne wraz z wahaniami temperatury
- Przejścia fazowe: odwracalne i nieodwracalne zmiany stanu matrycy kapsułki
Wpływ właściwości termicznych na stabilność produktu:
- Integralność mechaniczna: Zachowanie kształtu i wytrzymałości kapsułki przez cały okres przechowywania.
- Właściwości uwalniania: kontrola uwalniania substancji czynnej w środowisku fizjologicznym
- Stabilność chemiczna: ochrona przed termiczną degradacją matrycy kapsułki
- Rozpuszczalność: Wpływ na kinetykę rozpuszczania w przewodzie pokarmowym
- Odporność na sieciowanie: unikanie nieodwracalnych reakcji sieciowania
Powyżej pewnych temperatur następuje rozkład termiczny żelatyny, przy czym próg ten jest mniej istotny w praktycznym przechowywaniu, ale musi być brany pod uwagę w etapach procesu lub metodach analitycznych. Czystość i stabilność termiczna stosowanej żelatyny ma kluczowe znaczenie, ponieważ utlenianie przez światło i ciepło może zmniejszyć wytrzymałość mechaniczną i integralność.
Wpływ czynników środowiskowych na stabilność chemiczną i integralność materiału
Temperatura i wilgotność to dwa kluczowe czynniki środowiskowe, które znacząco i często synergicznie wpływają na stabilność chemiczną kapsułek żelatynowych. Wyższe temperatury zwiększają ruchliwość łańcuchów molekularnych żelatyny, a tym samym osłabiają wiązania międzycząsteczkowe w matrycy kapsułki. Umożliwia to wodzie i innym małym cząsteczkom łatwiejszą penetrację struktury żelatyny, co znacznie zwiększa podatność na procesy degradacji chemicznej, takie jak hydroliza, utlenianie i niepożądane sieciowanie (7).
Wraz ze wzrostem temperatury reakcje chemiczne przyspieszają wykładniczo, a stabilność mechaniczna i chemiczna ulega znacznemu zmniejszeniu od 35-40°C. W skrajnych przypadkach matryca żelatynowa może się zapaść, prowadząc do sklejenia, nieodwracalnego odkształcenia lub częściowego stopienia kapsułki. W skrajnych przypadkach matryca żelatynowa może się zapaść, prowadząc do sklejenia, nieodwracalnego odkształcenia lub częściowego stopienia kapsułki, a tym samym zagrażając bezpieczeństwu dozowania i ochronie substancji czynnej. Wysokie temperatury przechowywania prowadzą również do wahań wilgotności resztkowej w kapsułce żelatynowej i do obniżenia temperatury zeszklenia, co czyni kapsułkę bardziej miękką i wrażliwą chemicznie.
Zagrożenia dla stabilności związane z temperaturą:
- Przyspieszenie reakcji chemicznych (hydroliza, utlenianie, sieciowanie) od 35°C
- Wzrost mobilności molekularnej i osłabienie wiązań międzycząsteczkowych
- Wpływ na wilgotność resztkową i obniżenie temperatury zeszklenia
- Ryzyko zapadania się matrycy, deformacji i procesów topnienia
- Naruszenie bezpieczeństwa dozowania i ochrony składników aktywnych
- Nieodwracalne zmiany strukturalne przy długotrwałym narażeniu
Mechanizmy degradacji związane z wilgocią:
- Zachowanie higroskopijne prowadzi do niekontrolowanej absorpcji wody przy >60% rH
- Obniżenie temperatury zeszklenia z powodu zwiększonej zawartości wody
- Promowanie procesów degradacji chemicznej z powodu nadmiaru wilgoci w matrycy
- Ułatwienie hydrolizy i mikrobiologicznego rozkładu struktury żelatyny
- Ryzyko wycieków ze względu na bardziej miękkie, przepuszczalne i niestabilne ścianki kapsułki
- Procesy sieciowania przy ekstremalnej wilgotności pogarszają rozpuszczalność i uwalnianie
Żelatyna jest wysoce higroskopijna i pochłania wilgoć z otoczenia przy wysokiej wilgotności, co prowadzi do znacznego wzrostu zawartości wody w kapsułce. Powoduje to obniżenie temperatury zeszklenia i sprawia, że matryca żelatynowa jest bardziej elastyczna, ale jednocześnie znacznie bardziej niestabilna chemicznie. Nadmiar wilgoci ułatwia zarówno hydrolizę, jak i rozkład mikrobiologiczny żelatyny i może inicjować szkodliwe procesy sieciowania.
Efekty synergiczne i optymalne warunki przechowywania:
- Synergiczny efekt temperatury i wilgotności zwiększa degradację wykładniczo
- Optymalne przechowywanie w temperaturze 15-25°C i wilgotności względnej 30-60%.
- Unikanie tropikalnych warunków w celu utrzymania jakości produktu
- Potrzeba ścisłego monitorowania środowiska w logistyce farmaceutycznej
- Znaczenie kontrolowanych warunków przechowywania dla zgodności z przepisami
Optymalne warunki przechowywania farmaceutycznych kapsułek żelatynowych to temperatura 15-25°C i wilgotność względna 30-60% w celu zagwarantowania stabilności chemicznej i mechanicznej przez długi czas. Odchylenia od tych parametrów, zwłaszcza warunki tropikalne z wysoką temperaturą i wilgotnością, prowadzą do znacznego i często nieodwracalnego obniżenia jakości produktu.
Praktyczne zastosowanie, znaczenie przemysłowe i zarządzanie jakością
TGA oferuje przemysłowi farmaceutycznemu precyzyjny i naukowo uzasadniony sposób odpowiedzi na krytyczne pytania praktyczne: Ile wilgoci resztkowej pozostaje po kilku miesiącach przechowywania w określonych warunkach klimatycznych? Jak stabilna jest struktura kapsułki w rzeczywistych warunkach transportu i przechowywania w całym łańcuchu dostaw? W jaki sposób można zoptymalizować procesy przechowywania i produkcji, aby zapewnić stałą jakość? Dla działów badawczych, laboratoriów i zespołów rozwojowych w przemyśle farmaceutycznym integracja TGA do pomiaru wilgotności i charakterystyki materiału jest obecnie najnowocześniejszym i krytycznym elementem kompleksowego zarządzania jakością (8).
Dane TGA stanowią solidną podstawę naukową do oceny bezpieczeństwa kapsułek żelatynowych w dłuższych okresach czasu i umożliwiają przewidywanie zachowania materiału w różnych warunkach środowiskowych. Jeśli zawartość wilgoci w kapsułce zmniejszy się z powodu niekorzystnych warunków przechowywania, należy zadbać o to, aby zawartość wody nie spadła poniżej wartości krytycznych w celu uniknięcia kruchości i łamliwości. Z drugiej strony, jeśli kapsułka pozostanie zbyt wilgotna, temperatura zeszklenia spadnie, plastyczność wzrośnie, a zawartość kapsułki może zostać uwolniona w niekontrolowany sposób.
Kompleksowe praktyczne zalecenia dla branży:
- Stałe przechowywanie w temperaturze 15-25°C i wilgotności względnej 35-65% w kontrolowanych warunkach.
- Stosowanie wysokiej jakości materiałów opakowaniowych odpornych na wilgoć i światło, takich jak aluminiowe folie kompozytowe.
- Wdrożenie regularnych kontroli wizualnych pod kątem przebarwień, deformacji lub rozwoju pleśni.
- Przeprowadzanie losowych analiz TGA w celu ciągłego monitorowania jakości
- Kompleksowa walidacja stabilności w całym deklarowanym okresie przydatności do użycia
- Systematyczna ochrona przed ekspozycją na światło w celu zapobiegania degradacji fotochemicznej
- Integracja z systemami zarządzania jakością i programami zgodności z przepisami
Strategiczne korzyści przemysłowe i zastosowania:
- Obiektywna, naukowo zrozumiała podstawa kompleksowej oceny stabilności
- Oparta na danych optymalizacja procesów magazynowania, transportu i produkcji
- Proaktywna zgodność z wymogami regulacyjnymi i międzynarodowymi specyfikacjami produktów
- Rozwój i walidacja ulepszonych systemów pakowania i koncepcji ochrony
- Ciągłe zapewnianie jakości w całym farmaceutycznym łańcuchu dostaw
- Minimalizacja ryzyka poprzez zapobiegawczą analizę stabilności i charakterystykę materiału
- Optymalizacja kosztów poprzez unikanie strat i reklamacji produktów
Inne krytyczne ryzyko związane ze zmieniającymi się wartościami wilgotności dotyczy integralności wypełnienia kapsułki, zwłaszcza jeśli jest ono higroskopijne. Zrównoważona równowaga wilgotności zapewnia niezbędną elastyczność i stabilność, co jest również bardzo istotne z punktu widzenia przepisów, aby zapewnić zgodność ze specyfikacjami przez cały cykl życia produktu i spełnić międzynarodowe standardy jakości.
Wnioski
Analiza termograwimetryczna okazuje się być niezbędnym narzędziem analitycznym do naukowego rejestrowania, kwantyfikacji i kompleksowego dokumentowania strat wilgoci i wynikających z nich zmian w stabilności mechanicznej i termicznej kapsułek żelatynowych w przemyśle farmaceutycznym. Te szczegółowe ustalenia przekładają się bezpośrednio na systematyczną optymalizację warunków przechowywania i produkcji, a także na oparty na dowodach rozwój bezpiecznych i niezawodnych farmaceutycznych postaci dawkowania.
TGA nie tylko sprawia, że złożony profil wilgotności w farmaceutycznych kapsułkach żelatynowych jest precyzyjnie mierzalny i identyfikowalny w typowych i krytycznych okresach przechowywania, ale także zapewnia obiektywną, naukowo uzasadnioną i akceptowaną przez przepisy podstawę do kompleksowej oceny stabilności, ukierunkowanej optymalizacji materiału i niezawodnej zgodności w nowoczesnej produkcji farmaceutycznej. Dla przemysłu farmaceutycznego integracja TGA z systemami zarządzania jakością jest krytycznym czynnikiem sukcesu w zakresie bezpieczeństwa produktu, zgodności z przepisami i efektywności ekonomicznej.
Lista źródeł
(1) Investigating the effect of novel capsule materials on the stability of soft capsules, AIP Advances, 2025. https://pubs.aip.org/aip/adv/article/15/4/045209/3342879/Investigating-the-effect-of-novel-capsule
(2) Comparative Evaluation of Gelatin and HPMC Inhalation Capsule Shells Exposed to High Humidity, PMC12299881, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12299881/
(3) Chang RK et al, A Study on Gelatin Capsule Brittleness: Moisture Transfer Between the Capsule Shell and its Content, J Pharm Sci, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9572904/
(4) Zapewnienie jakości i trwałości: optymalne przechowywanie. http://de.gdlcapsule.com/info/ensuring-quality-and-shelf-life-optimal-stora-17198404475266048.html
(5) Jaki jest okres trwałości kapsułek żelatynowych Medicine. https://de.gaohuacapsule.com/blog/what-is-the-shelf-life-of-medicine-gelatin-capsules-134787.html
(6) Analiza różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC). https://torontech.com/de/differential-scanning-calorimetry-dsc-analysis/
(8) Preparat w miękkich kapsułkach żelatynowych. https://www.saintyco.com/de/formulierung-mit-weichgelatinekapseln/
