جدول المحتويات
تحليل قياس الثقل الحراري (TGA) لكبسولات الجيلاتين: الأساسيات والأهمية
التحليل تحليل قياس الثقل الحراري (TGA) هو طريقة رئيسية في التحليل الصيدلاني والطبي لمراقبة سلوك الرطوبة وثبات المواد مثل كبسولات الجيلاتين في ظروف التخزين الحقيقية. تعتبر معرفة محتوى الرطوبة أمرًا بالغ الأهمية خاصةً مع المواد المسترطبة مثل الجيلاتين، حيث أن ذلك له تأثير كبير على قوة الكبسولة وخصائص إطلاقها وثباتها الكلي أثناء التخزين والنقل (1). إن TGA يقيس باستمرار التغير في كتلة العينة عند ارتفاع درجة الحرارة المتحكم فيها وبالتالي يتيح التوصيف الدقيق للخصائص الحرارية للمواد الصيدلانية. بالنسبة لكبسولات الجيلاتين، من الممكن تحديد كمية الماء الموجودة في أنواع مختلفة من الربط بالضبط وكيفية تبخر هذه الرطوبة عند تسخينها أو أثناء التخزين طويل الأجل. ولا توفر هذه الطريقة محتوى الرطوبة النقي فحسب، بل توفر أيضًا معلومات مفصلة عن التفاعل بين الماء ومصفوفة الكبسولة وكذلك عن ميكانيكا التحولات ذات الصلة مثل الانتقال الزجاجي ونقطة الانصهار (2).
الجوانب المركزية لتطبيق TGA:
- الرصد المستمر المراقبة المستمرة للكتلة مع التحكم في ارتفاع درجة الحرارة
- التفريق بين الرطوبة الحرة والمرتبطة في مصفوفة الجيلاتين
- القياس الكمي لعمليات تبخر الماء في نطاق 40-150 درجة مئوية
- الكشف عن التحولات الحرارية والتغيرات الهيكلية
- الارتباط بين فقدان الكتلة وفقدان الرطوبة في العينات
- التحقق من ثبات التخزين في ظل ظروف بيئية مختلفة
ويصف نموذج يُعرف باسم انتقال الرطوبة بالامتصاص والامتصاص انتقال الماء بين جدار الكبسولة وحشوة الكبسولة أثناء التخزين. ويسمح استخدام هذا النموذج بالاقتران مع بيانات تحليل TG بالتنبؤ بمحتوى الرطوبة المتوازن في النظام ويساعد على اختيار ظروف التخزين بطريقة تتجنب أن تصبح الكبسولات هشة أو ملتصقة ببعضها البعض (3).
الرطوبة المتبقية كعامل استقرار حاسم على مدى فترات تخزين أطول
تتميز كبسولات الجيلاتين بمحتوى رطوبة أولية متبقية نموذجية تبلغ حوالي 13% – وهي قيمة مستقرة نسبيًا بعد الإنتاج ولكنها تخضع لتقلبات كبيرة بسبب التأثيرات الخارجية مثل درجة الحرارة والرطوبة. وتتراوح الرطوبة المتبقية المثالية لكبسولات الجيلاتين بشكل مثالي بين 12-16%، مما يمنحها المرونة والمرونة اللازمتين ويعمل كملدن طبيعي لمصفوفة الجيلاتين (4). وخلال فترة التخزين لمدة ثلاثة أشهر، يمكن استخدام TGA لمراقبة كمية الرطوبة المتبقية أو امتصاصها في ظل الظروف البيئية المختلفة. تُظهر الدراسات المنشورة أن الرطوبة المتبقية في كبسولة الجيلاتين تزداد بشكل ملحوظ بعد 24 ساعة فقط في ظل زيادة الرطوبة وتتأثر خصائص المادة. وعلى مدى فترات تخزين أطول، تميل معادلة الرطوبة مع البيئة إلى الاكتمال، بحيث تزداد رطوبة الكبسولات أو تفقد الرطوبة تدريجيًا في ظل ظروف جافة (5).
مناطق الرطوبة الحرجة وتأثيراتها:
- الرطوبة المتبقية منخفضة للغاية (<8-10%): فقدان المرونة، التقصف، زيادة خطر الكسر أثناء المناولة
- رطوبة متبقية مثالية (12-16%): خواص ميكانيكية متوازنة، وخصائص تحرير مستقرة
- الرطوبة الزائدة المتبقية (>16%): زيادة اللدونة والالتصاق وتشوه هندسة الكبسولة
- رطوبة شديدة (>65% رطوبة نسبية): تشوه، تكوّن العفن، نمو الميكروبات، فقدان الوظيفة
- التأثيرات طويلة الأمد: تؤدي معادلة الرطوبة مع البيئة إلى تغيرات دائمة في الخصائص
التقييم المستند إلى TGA لتغيرات الرطوبة:
- التحديد الكمي لفقدان الرطوبة من خلال القياس الدقيق للكتلة في نطاق درجة الحرارة 40-150 درجة مئوية
- تتبع سلس للتغيرات في الرطوبة على مدار فترات تخزين أطول من 3 أشهر وأكثر
- الكشف عن مناطق الرطوبة الحرجة لتجنب مشاكل الاستقرار في مرحلة مبكرة
- العلاقة بين الظروف البيئية والتغيرات المادية الناتجة عنها
- أساس موضوعي وسليم علميًا لإدارة الجودة والامتثال التنظيمي
تنتج قدرة كبسولات الجيلاتين على امتصاص الماء أو إطلاقه من التركيب الجزيئي للجيلاتين نفسه. يمكن أن تصبح مصفوفة البوليمر ملدنة أو هشة بسبب محتوى الرطوبة، حيث تقل المرونة مع انخفاض الرطوبة المتبقية ويمكن أن تصبح الكبسولة هشة.
الخواص الحرارية والثبات طويل الأمد لكبسولات الجيلاتين الصيدلانية
وتشمل الخصائص الحرارية الرئيسية للاستقرار طويل الأجل لكبسولات الجيلاتين درجة حرارة التحول الزجاجي، ونقطة الانصهار، والسلوك في ظل تقلبات الرطوبة، والتحلل الحراري، والسعة الحرارية النوعية. وتحدد هذه المعلمات بشكل أساسي كيفية احتفاظ الكبسولة بسلامتها الميكانيكية ومرونتها ووظيفتها الوقائية طوال فترة التخزين بأكملها وأثناء النقل (6). تصف درجة حرارة التحول الزجاجي نطاق درجة الحرارة الحرجة التي يتغير فيها الجيلاتين من الحالة الزجاجية الهشة إلى الحالة المطاطية المرنة. إذا كانت الرطوبة أو درجة حرارة التخزين أقل من القيمة الحرجة، تصبح الكبسولة هشة وعرضة للكسر. إذا كانت الرطوبة مرتفعة للغاية أو تم تجاوز درجة حرارة الانتقال الزجاجي، فإنها تميل إلى التشوه أو الالتصاق أو إطلاق محتويات الكبسولة بطريقة غير منضبطة. تمثل نقطة الانصهار نقطة الانتقال من الحالة الصلبة إلى الحالة السائلة، حيث يمكن أن تصبح درجات الحرارة التي تزيد عن 30 درجة مئوية مشكلة بالفعل مع التعرض الطويل الأجل.
البارامترات الحرارية المركزية وأهميتها:
- درجة الحرارة الانتقالية الزجاجية (Tg): الانتقال الحرج من سلوك المادة الهش إلى سلوك المادة المرن
- نقطة الانصهار (Tm) حد درجة الحرارة اللازمة لثبات الأبعاد (>30 درجة مئوية إشكالية بشكل دائم)
- درجة حرارة التحلل الحراري: التحلل الهيكلي لمصفوفة الجيلاتين فوق 150 درجة مئوية
- السعة الحرارية النوعية: قياس التفاعلية الحرارية ومتطلبات الطاقة
- سلوك التبلور: التغيرات الهيكلية مع تقلبات درجات الحرارة
- الانتقالات الطورية: التغيرات العكسية وغير العكسية لحالة مصفوفة الكبسولة
تأثير الخصائص الحرارية على ثبات المنتج:
- السلامة الميكانيكية: الحفاظ على شكل الكبسولة وقوتها على مدار فترة التخزين
- خصائص الإطلاق: التحكم في إطلاق المادة الفعالة في البيئة الفسيولوجية
- الثبات الكيميائي: الحماية من التحلل المستحث حرارياً لمصفوفة الكبسولة
- سلوك الذوبان: التأثير على حركية الذوبان في الجهاز الهضمي
- مقاومة الارتباط المتقاطع: تجنب تفاعلات الارتباط المتقاطع التي لا رجعة فيها
وفوق درجات حرارة معينة، يبدأ التحلل الحراري للجيلاتين في التحلل الحراري، حيث تكون هذه العتبة أقل أهمية في التخزين العملي، ولكن يجب أخذها في الاعتبار في خطوات المعالجة أو الطرق التحليلية. يعد نقاء الجيلاتين المستخدم وثباته الحراري أمرًا بالغ الأهمية، حيث إن الأكسدة بفعل الضوء والحرارة يمكن أن تقلل من القوة الميكانيكية والسلامة.
تأثير العوامل البيئية على الثبات الكيميائي وسلامة المواد الكيميائية
إن درجة الحرارة والرطوبة هما العاملان البيئيان الرئيسيان اللذان يؤثران بشكل كبير وغالبًا ما يؤثران بشكل متآزر على الاستقرار الكيميائي لكبسولات الجيلاتين. تزيد درجات الحرارة المرتفعة من حركة السلاسل الجزيئية للجيلاتين وبالتالي تضعف الروابط بين الجزيئات داخل مصفوفة الكبسولة. ويسمح هذا للماء والجزيئات الصغيرة الأخرى باختراق بنية الجيلاتين بسهولة أكبر، مما يزيد بشكل كبير من قابلية التعرض لعمليات التحلل الكيميائي مثل التحلل المائي والأكسدة والربط المتقاطع غير المرغوب فيه (7).
مع ارتفاع درجة الحرارة، تتسارع التفاعلات الكيميائية بشكل كبير، مع انخفاض الثبات الميكانيكي والكيميائي بشكل كبير من 35-40 درجة مئوية. في الحالات القصوى، يمكن أن تنهار مصفوفة الجيلاتين، مما يؤدي إلى الالتصاق أو التشوه الذي لا رجعة فيه أو الذوبان الجزئي للكبسولة. في الحالات القصوى، يمكن أن تنهار مصفوفة الجيلاتين، مما يؤدي إلى الالتصاق أو التشوه غير القابل للانعكاس أو الذوبان الجزئي للكبسولة وبالتالي تعريض سلامة الجرعات وحماية المكونات النشطة للخطر. كما تؤدي درجات حرارة التخزين المرتفعة أيضًا إلى تقلبات في الرطوبة المتبقية في كبسولة الجيلاتين وإلى انخفاض درجة حرارة التحول الزجاجي، مما يجعل الكبسولة أكثر ليونة وأكثر عرضة للخطر كيميائيًا.
مخاطر الثبات المرتبط بدرجة الحرارة:
- تسريع التفاعلات الكيميائية (التحلل المائي والأكسدة والربط المتقاطع) من 35 درجة مئوية
- زيادة في الحركة الجزيئية وإضعاف الروابط بين الجزيئات
- التأثير على الرطوبة المتبقية وخفض درجة حرارة الانتقال الزجاجي
- خطر انهيار المصفوفة وعمليات التشوه والانصهار
- المساومة على سلامة الجرعات وحماية المكونات النشطة
- تغيرات هيكلية لا رجعة فيها مع التعرض لفترات طويلة
آليات التحلل المرتبطة بالرطوبة:
- سلوك استرطابي يؤدي إلى امتصاص الماء غير المنضبط عند >60٪ رطوبة نسبية
- انخفاض درجة حرارة التحول الزجاجي بسبب زيادة المحتوى المائي
- تعزيز عمليات التحلل الكيميائي بسبب الرطوبة الزائدة في المصفوفة
- تيسير التحلل المائي والتحلل الميكروبي لبنية الجيلاتين
- خطر حدوث تسرب بسبب جدران الكبسولة الأكثر ليونة ونفاذية وغير المستقرة
- تؤدي عمليات الربط المتقاطع في الرطوبة الشديدة إلى إضعاف الذوبان والإطلاق
يتسم الجيلاتين بدرجة عالية من الرطوبة ويمتص الرطوبة من البيئة عند الرطوبة العالية، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في المحتوى المائي للكبسولة. وينتج عن ذلك انخفاض في درجة حرارة التحول الزجاجي ويجعل مصفوفة الجيلاتين أكثر مرونة، ولكن في نفس الوقت أكثر عدم استقرار كيميائيًا. تسهّل الرطوبة الزائدة كلاً من التحلل المائي والتحلل الميكروبي للجيلاتين ويمكن أن تبدأ عمليات الربط المتقاطع الضارة.
التأثيرات التآزرية وظروف التخزين المثلى:
- يزيد التأثير التآزري لدرجات الحرارة والرطوبة من التدهور أضعافًا مضاعفة
- تخزين مثالي عند درجة حرارة 15-25 درجة مئوية ورطوبة نسبية 30-60%
- تجنب الظروف المدارية للحفاظ على جودة المنتج
- الحاجة إلى مراقبة بيئية صارمة في مجال الخدمات اللوجستية الصيدلانية
- أهمية ظروف التخزين المضبوطة للامتثال التنظيمي
إن ظروف التخزين المثلى لكبسولات الجيلاتين الصيدلانية هي 15-25 درجة مئوية ورطوبة نسبية تتراوح بين 30-60% لضمان الاستقرار الكيميائي والميكانيكي على حد سواء على مدى فترات طويلة من الزمن. تؤدي الانحرافات عن هذه المعايير، وخاصةً الظروف الاستوائية ذات درجة الحرارة والرطوبة المرتفعة، إلى انخفاض كبير في جودة المنتج وغالبًا ما يكون غير قابل للإصلاح.
التطبيق العملي والأهمية الصناعية وإدارة الجودة
يوفر TGA لصناعة الأدوية طريقة دقيقة وسليمة علميًا للإجابة على الأسئلة العملية الهامة: ما مقدار الرطوبة المتبقية بعد عدة أشهر من التخزين في ظل ظروف مناخية محددة؟ ما مدى استقرار بنية الكبسولة في ظل ظروف النقل والتخزين الحقيقية خلال سلسلة التوريد بأكملها؟ كيف يمكن تحسين عمليات التخزين والتصنيع لضمان جودة ثابتة؟ بالنسبة للأقسام البحثية والمختبرات وفرق التطوير في صناعة المستحضرات الصيدلانية، أصبح دمج TGA لقياس الرطوبة وتوصيف المواد الآن من أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا ومكونًا حاسمًا في إدارة الجودة الشاملة (8).
وتشكل بيانات TGA أساسًا قويًا من الناحية العلمية لتقييم سلامة المنتج من كبسولات الجيلاتين على مدى فترات زمنية أطول، وتتيح التنبؤ بسلوك المادة في ظل الظروف البيئية المختلفة. في حالة انخفاض محتوى الرطوبة في الكبسولة بسبب ظروف التخزين غير المواتية، يجب توخي الحذر لضمان عدم انخفاض محتوى الماء عن القيم الحرجة لتجنب الهشاشة والهشاشة. من ناحية أخرى، إذا ظلت الكبسولة رطبة جدًا، ستنخفض درجة حرارة التحول الزجاجي، وستزداد اللدونة وقد تتحرر محتويات الكبسولة بطريقة غير منضبطة.
توصيات عملية شاملة للصناعة:
- تخزين ثابت عند درجة حرارة 15-25 درجة مئوية ورطوبة نسبية 35-65% في بيئات خاضعة للرقابة
- استخدام مواد تغليف عالية الجودة مقاومة للرطوبة والضوء مثل أغشية الألومنيوم المركبة
- تنفيذ فحوصات بصرية منتظمة للكشف عن تغير اللون أو التشوه أو نمو العفن
- إجراء تحليلات TGA العشوائية لمراقبة الجودة المستمرة
- التحقق الشامل من الثبات على مدار فترة الصلاحية المعلنة بالكامل
- حماية منهجية من التعرض للضوء لمنع التدهور الكيميائي الضوئي
- الاندماج في أنظمة إدارة الجودة وبرامج الامتثال التنظيمي
المزايا والتطبيقات الصناعية الاستراتيجية:
- أساس موضوعي ومفهوم علميًا لتقييمات الاستقرار الشاملة
- تحسين عمليات التخزين والنقل والتصنيع القائمة على البيانات
- الامتثال الاستباقي للمتطلبات التنظيمية ومواصفات المنتجات الدولية
- تطوير أنظمة التعبئة والتغليف المحسنة ومفاهيم الحماية والتحقق من صحتها
- ضمان الجودة المستمر على طول سلسلة توريد المستحضرات الصيدلانية بأكملها
- التقليل من المخاطر من خلال تحليل الاستقرار الوقائي وتوصيف المواد
- تحسين التكلفة عن طريق تجنب خسائر المنتجات والشكاوى
وثمة خطر حرج آخر مرتبط بتغير قيم الرطوبة يتعلق بسلامة تعبئة الكبسولة، خاصةً إذا كانت رطوبة الكبسولة. يضمن توازن الرطوبة المتوازن المرونة والاستقرار اللازمين، وهو أمر مهم للغاية أيضًا من منظور تنظيمي من أجل ضمان الامتثال للمواصفات طوال دورة حياة المنتج بأكملها والوفاء بمعايير الجودة العالمية.
الخاتمة
أثبت تحليل قياس الثقل الحراري أنه أداة تحليلية لا غنى عنها للتسجيل العلمي والقياس الكمي والتوثيق الشامل لفقدان الرطوبة والتغيرات الناتجة في الثبات الميكانيكي والحراري لكبسولات الجيلاتين في صناعة المستحضرات الصيدلانية. تتدفق هذه النتائج التفصيلية مباشرةً إلى التحسين المنهجي لظروف التخزين والإنتاج وكذلك إلى التطوير القائم على الأدلة لأشكال الجرعات الصيدلانية الآمنة والموثوقة.
لا يجعل TGA ملف الرطوبة المعقد في كبسولات الجيلاتين الصيدلانية قابلاً للقياس بدقة ويمكن تتبعه في أوقات التخزين النموذجية والحرجة فحسب، بل يوفر أيضًا أساسًا موضوعيًا وسليمًا علميًا ومقبولًا تنظيميًا لتقييمات الثبات الشاملة، وتحسين المواد المستهدفة والامتثال الموثوق به في تصنيع المستحضرات الصيدلانية الحديثة. بالنسبة لصناعة المستحضرات الصيدلانية، يعد دمج TGA في أنظمة إدارة الجودة عامل نجاح حاسم لسلامة المنتج والامتثال التنظيمي والكفاءة الاقتصادية.
قائمة المصادر
(1) التحقيق في تأثير مواد الكبسولات الجديدة على ثبات الكبسولات اللينة، AIP Advances، 2025. https://pubs.aip.org/aip/adv/article/15/4/045209/3342879/Investigating-the-effect-of-novel-capsule
(2) التقييم المقارن لأغلفة كبسولات الاستنشاق الجيلاتينية وHPMC المعرضة للرطوبة العالية، PMC12299881، 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12299881/
(3) Chang RK وآخرون، دراسة حول هشاشة الكبسولة الجيلاتينية: انتقال الرطوبة بين غلاف الكبسولة ومحتواها، J Pharm Sci، 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9572904/
(4) ضمان الجودة ومدة الصلاحية: التخزين الأمثل. http://de.gdlcapsule.com/info/ensuring-quality-and-shelf-life-optimal-stora-17198404475266048.html
(5) ما هي مدة صلاحية كبسولات الجيلاتين الطبية. https://de.gaohuacapsule.com/blog/what-is-the-shelf-life-of-medicine-gelatin-capsules-134787.html
(6) تحليل المسح الحراري التفاضلي (DSC). https://torontech.com/de/differential-scanning-calorimetry-dsc-analysis/
(8) تركيبة تحتوي على كبسولات جيلاتين ناعمة. https://www.saintyco.com/de/formulierung-mit-weichgelatinekapseln/
